環(huán)球精選！iMicroCare十年合作，從最“小”處呵護人體健康

世界廣袤，除了目之所及的山山水水、魚蟲花鳥，指縫間、鼻息處、每一寸肌膚、每一絲空氣中，都存在萬萬千千的微生物。它們穿越數(shù)億年時光，靜靜地生活，卻深刻影響、改變、甚至塑造著我們的世界。

隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，人們對微生物的研究進入組學(xué)與大數(shù)據(jù)時代。微生物組這一創(chuàng)新研究領(lǐng)域的進展，在人類健康護理、疾病診治、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、生態(tài)保護環(huán)境治理、生物安全保障和生物資源等方面帶來了革命性的變化。

(資料圖片)

中國科學(xué)院青島生物能源與過程研究所（以下簡稱青島能源所）單細(xì)胞中心于2010年開始布局微生物組相關(guān)研究，并與寶潔公司在基于人體共生菌群的“亞健康”診斷方法和“精準(zhǔn)護理”策略等方面開展合作，取得了具有國際聲譽和重要影響的研究成果。

雙方在2016年6月共同啟動為期五年的“皮膚、口腔及居住環(huán)境微生物組聯(lián)合科學(xué)研究計劃”——iMicroCare。該研究計劃于2021年已啟動第二期，旨在擴大微生物組指導(dǎo)下的家庭和個人護理產(chǎn)品研發(fā)方面的合作，宣傳和推廣微生態(tài)精準(zhǔn)健康的理念。

創(chuàng)新引領(lǐng)，開發(fā)微生物組測序新技術(shù)

微生物無處不在，體格小且數(shù)量驚人。如何采集看不見的微生物，并進行下一步的分析，是開展微生物組研究的首要環(huán)節(jié)。

在iMicroCare支持下，研究人員開發(fā)了GermRadar病原雷達，集樣品采集與數(shù)據(jù)分析于一體，能夠提供環(huán)境、人體微生態(tài)健康評估的系統(tǒng)解決方案，實現(xiàn)多靶標(biāo)、多指數(shù)的病原微生物檢測。

“針對口腔和皮膚菌群，我們系統(tǒng)研究了不同部位菌群的結(jié)構(gòu)和功能變化，通過分析微生物與宿主的互作模式，建立了基于微生物的新型患病風(fēng)險評估、疾病診斷預(yù)警方法，并提出了通過早期精準(zhǔn)護理，預(yù)防疾病的解決方案。”寶潔公司新加坡研發(fā)中心劉吉泉說。

技術(shù)的革新往往會帶來顛覆性的成果。在微生物組研究中，微生物群落的物種解析主要依賴于擴增子測序和鳥槍法宏基因組測序。

針對這兩種核心測序手段的瓶頸，研究人員聯(lián)合開發(fā)了名為2bRAD-M的“簡化宏基因組測序技術(shù)”，可對人體腸道、宮頸癌切片、室內(nèi)環(huán)境中痕量、高度降解、嚴(yán)重污染的菌群樣本進行種水平的細(xì)菌、古菌和真菌鑒定。這種技術(shù)有望作為一種共性的新手段，服務(wù)于人體與環(huán)境中“困難”菌群樣品的高效解析。

2bRAD-M技術(shù)能高效地分析低生物量、高度降解或污染嚴(yán)重的微生物組（單細(xì)胞中心供圖）

儀器突破，從單細(xì)胞精度解析微生物組的代謝功能

新方法、新技術(shù)與新儀器是微生物組科學(xué)發(fā)展的核心驅(qū)動力量。

“微生物組研究的思路目前正從監(jiān)測菌群‘結(jié)構(gòu)’向監(jiān)測菌群‘功能/狀態(tài)’轉(zhuǎn)變、從細(xì)胞‘群體’精度向‘個體’精度轉(zhuǎn)變。”單細(xì)胞中心主任徐健說。

元基因組手段能夠全面地研究自然狀況下微生物群落的結(jié)構(gòu)和組成，卻難以分辨與驗證群落中細(xì)胞個體功能。單細(xì)胞功能分選、測序和培養(yǎng)技術(shù)能從根本上突破這一核心局限性。

“拉曼組”，是單細(xì)胞中心前期提出的創(chuàng)新概念，是指特定時空狀態(tài)下，一個細(xì)胞群體的單細(xì)胞拉曼光譜的集合。

對于一個菌群，一個“元拉曼組”相當(dāng)于單細(xì)胞精度、可快速、低成本測定與監(jiān)控的“代謝表型組”，其變化可“全景式”地反映和表征其在代謝層面的“狀態(tài)”與“功能”。進而，針對各種人體（胃粘膜、尿液等）或環(huán)境（土壤）菌群，運用其發(fā)明的RACS-Seq系統(tǒng)，單細(xì)胞中心首次建立了精確到一個細(xì)菌細(xì)胞的原位代謝功能以及對應(yīng)高質(zhì)量基因組（覆蓋度可達99%）的解析能力，從而能夠從最精準(zhǔn)的水平回答菌群中“誰，在干什么”。

針對菌群的特定狀態(tài)，元拉曼組揭示單細(xì)胞精度的代謝表型組（單細(xì)胞中心供圖）

“元拉曼組與微流控的結(jié)合，讓菌群中單個細(xì)胞的代謝功能分選以及后繼的測序或培養(yǎng)成為可能，”單細(xì)胞中心研究員馬波表示，“單細(xì)胞中心自主研發(fā)的CAST-R、FlowRACS、RACS-Seq、EasySort系列單細(xì)胞分析儀器，在快速、深入地解析和挖掘人體微生物組功能方面，具有突出的特色與優(yōu)勢。”

目前，這些儀器正通過青島星賽生物科技有限公司進行產(chǎn)業(yè)化推廣。

微生物組單細(xì)胞分析儀器系列（單細(xì)胞中心供圖）

數(shù)據(jù)科學(xué)，賦能人體微生態(tài)健康監(jiān)測新模態(tài)

測序技術(shù)的飛速發(fā)展與測序成本的持續(xù)降低，使得微生物組數(shù)據(jù)呈現(xiàn)井噴式增長。深入挖掘微生物組數(shù)據(jù)背后蘊含信息，能夠更清晰地了解微生物組與共生環(huán)境/宿主之間精妙的互作關(guān)系，發(fā)揮菌群在人類健康、環(huán)境保護、工業(yè)生產(chǎn)方面的巨大潛力。

在微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能變化的分析中，聯(lián)合研究團隊提出多項指標(biāo)參數(shù)，可支撐基于菌群的慢性疾病或生態(tài)災(zāi)害診斷。

徐健表示：“牙齦炎的菌群指數(shù)MiG、嬰幼兒齲發(fā)病風(fēng)險的菌群指數(shù)MiC、皮膚菌群健康指數(shù)MiSH、室內(nèi)微生態(tài)環(huán)境指數(shù)MiBE、條件致病菌指數(shù)MIP等的提出，揭示了不同健康狀態(tài)下人體/環(huán)境微生物組的顯著不同，為相關(guān)疾病的監(jiān)控、防治和相關(guān)護理品的評價、開發(fā)提供了嶄新的思路。”

知其然，更要知其所以然。

寶潔公司和單細(xì)胞中心的聯(lián)合攻關(guān)小組以牙齦炎發(fā)病過程為模式，開展了涵蓋牙齦菌斑元基因組、元代謝組以及人體唾液細(xì)胞因子反應(yīng)等一系列的動態(tài)多組學(xué)研究。

“我們發(fā)現(xiàn)在停止刷牙后的24—72小時內(nèi)，牙齦即進入一個前所未知的亞健康（SoH）狀態(tài)。在該狀態(tài)下牙齦尚沒有臨床癥狀，但牙齦菌斑菌群結(jié)構(gòu)、菌群代謝物組和唾液細(xì)胞因子卻已發(fā)生急劇、顯著的規(guī)律性變化。停止刷牙的第28天，牙齦菌斑菌群與健康牙齦菌斑相比老化了將近一歲。”劉吉泉說，“這項研究說明長期而持續(xù)有效的日?？谇蛔o理，對于延緩牙齦衰老、保持牙周健康、促進全身健康，具有非同尋常的意義。”

對此，寶潔公司北京創(chuàng)新中心口腔微生物及臨床部門技術(shù)總監(jiān)王莉江也表達了同樣的觀點。

牙齦菌群指示“牙齦亞健康”狀態(tài)（單細(xì)胞中心供圖）

“面對海量的微生物組數(shù)據(jù)，為了實現(xiàn)大規(guī)模‘群落對群落’式的微生物組搜索和數(shù)據(jù)挖掘，我們開發(fā)了微生物組搜索引擎（MSE，http://mse.single-cell.cn）。”單細(xì)胞中心助理研究員荊功超表示，“MSE就像百度一樣，輸入微生物組數(shù)據(jù)，點擊“回車”鍵，大規(guī)模、全局性的微生物組比對與搜索輕松實現(xiàn)。”

MSE在回答“是否健康”和“哪種風(fēng)險”這兩個問題上的準(zhǔn)確率均超過80%，顯著高于目前常用的機器學(xué)習(xí)算法，有效降低“漏診”和“誤診”概率，并且在跨研究、跨測試人群、跨測序平臺、樣品污染等因素影響下的適應(yīng)性和抗干擾能力等方面具有顯著優(yōu)勢。

“目前MSE主要基于元基因組數(shù)據(jù)，元拉曼組不僅直接刻畫菌群的代謝功能，且時空分辨率更高，因此基于這一新數(shù)據(jù)類型的MSE有望帶來一系列全新的應(yīng)用。”徐健補充道。

應(yīng)用拓展，推動微生態(tài)服務(wù)人體與室內(nèi)環(huán)境的精準(zhǔn)健康

在口腔（牙齦）護理研究中，研究人員通過檢測牙齦炎康復(fù)、發(fā)展、再康復(fù)過程中牙菌斑菌群結(jié)構(gòu)和功能變化，發(fā)現(xiàn)根據(jù)MiG可以診斷牙齦炎的嚴(yán)重程度。這種非侵害性的診斷方法不依賴于牙醫(yī)的主觀判斷。

同時，在口腔（牙齒）護理研究中，通過分析齦上牙菌斑和唾液中的菌群分布，利用MiC可在臨床癥狀尚未出現(xiàn)時，提早六個月預(yù)測嬰幼兒齲齒的發(fā)病，準(zhǔn)確率達81%。同時，提出“口腔菌群年齡OMA”這一概念，可用于監(jiān)測和預(yù)警兒童齲齒風(fēng)險。

口腔菌群可預(yù)測新發(fā)性嬰幼兒齲病（單細(xì)胞中心供圖）

在皮膚護理研究中，研究人員通過采集全身多個部位的皮膚菌群，發(fā)現(xiàn)利用MiSH可以量化評價兒童皮膚健康狀態(tài)，并指導(dǎo)特應(yīng)性皮炎的精準(zhǔn)護理和個體化用藥。

基于MiSH開發(fā)的皮膚菌群健康在線數(shù)據(jù)庫，將從微生態(tài)健康的角度，支撐業(yè)界的皮膚狀態(tài)評估、皮膚護理產(chǎn)品評價和皮膚精準(zhǔn)用藥。

皮膚菌群健康指數(shù)MiSH可以量化評價兒童皮膚健康狀態(tài)，并指導(dǎo)兒童濕疹（特應(yīng)性皮炎）的精準(zhǔn)護理和個體化用藥（單細(xì)胞中心供圖）

在由青島能源所和寶潔集團舒膚佳家庭衛(wèi)生研究院共同發(fā)起的室內(nèi)環(huán)境評價研究中，研究人員通過采集室內(nèi)菌群，發(fā)現(xiàn)利用MiBE可以診斷室內(nèi)環(huán)境的致病菌存在狀態(tài)，預(yù)警疾病風(fēng)險，并提示室內(nèi)環(huán)境的宜居性和清潔策略。此外，利用MIP可以評估菌群的總體風(fēng)險程度，并推斷出由條件致病菌所引起的疾病和人體易感器官等信息。

“最近，我們利用2bRAD-M技術(shù)首次在種水平分辨率上繪制幼兒園室內(nèi)環(huán)境的微生物圖譜，能為特定人群的疾病預(yù)防、健康管理等提供指導(dǎo)性意見。”寶潔公司新加坡研發(fā)中心Tzehau Lam說。

青島能源所與寶潔公司合作描繪幼兒園微生物圖譜（寶潔公司供圖）

十年合作初心不改，專注微生態(tài)研究助力健康生活。

寶潔公司與青島能源所在中科院—寶潔創(chuàng)新合作框架iMicroCare支持下，將持續(xù)推進全球水平的新一代微生物開放式創(chuàng)新平臺建設(shè)，不斷拓展在人體微生物組功能快檢、環(huán)境微生物組與人體健康、元拉曼組技術(shù)、微生態(tài)大數(shù)據(jù)挖掘等領(lǐng)域的合作研究，共同為人類健康護理事業(yè)的發(fā)展貢獻科學(xué)力量。

發(fā)表論文：

標(biāo)簽：