如果不幸罹患癌癥，不必化療、放療或者手術(shù)切除，只接種幾針個(gè)性化癌癥疫苗，“腫瘤君”就滾蛋了。這樣的場(chǎng)景并不是幻想。
近日，國(guó)家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍課題組和趙瀟課題組合作，在個(gè)性化納米腫瘤疫苗設(shè)計(jì)方面取得新進(jìn)展。研究人員建立了一種“即插即用”型細(xì)菌外膜囊泡腫瘤疫苗平臺(tái)，可快速展示腫瘤抗原并實(shí)現(xiàn)高效遞送和免疫刺激。相關(guān)成果近日在《自然—通訊》上發(fā)表。
專(zhuān)家表示，這一研究成果更符合腫瘤抗原的臨床需求，將推動(dòng)個(gè)體化腫瘤疫苗的發(fā)展。
個(gè)體化腫瘤治療成熱點(diǎn)
隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，腫瘤治療模式也在發(fā)生巨大轉(zhuǎn)變。傳統(tǒng)的化療、放療都是基于同一治療模式，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)患者機(jī)體正常細(xì)胞造成傷害。
特別是靶向治療和免疫治療技術(shù)的突破，使腫瘤精準(zhǔn)治療的觀念逐漸深入人心。目前，以腫瘤獨(dú)特的病理或代謝特征為靶點(diǎn)的分子靶向治療，以過(guò)繼性細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在腫瘤臨床應(yīng)用中正“大步向前”。雖然上述療法根據(jù)患者的病理或分子特性進(jìn)行區(qū)分，讓患者獲得了更多的收益，但仍然存在客觀反映率低、有潛在的副作用等問(wèn)題。
“惡性腫瘤是由于基因突變累積導(dǎo)致的細(xì)胞惡變，而每一位腫瘤患者的基因突變譜都是獨(dú)一無(wú)二的，世界上沒(méi)有完全相同的兩片葉子，同樣也沒(méi)有完全相同的兩個(gè)腫瘤。”聶廣軍告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“因此，為每個(gè)患者制定個(gè)體化的治療模式，是未來(lái)腫瘤治療的發(fā)展方向。”
隨著生物信息學(xué)和腫瘤學(xué)，特別是免疫學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)，這些突變基因會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中存在大量異于正常細(xì)胞的多肽序列，其中一些具備潛在激活免疫系統(tǒng)的能力，被稱為腫瘤抗原。
利用腫瘤抗原刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞特異性的免疫反應(yīng)，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞，這種治療模式稱為治療性腫瘤疫苗。
2017年，美國(guó)Dana-Farber癌癥中心和德國(guó)美因茨大學(xué)的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表“背靠背”文章，宣告在腫瘤疫苗領(lǐng)域取得重大突破。兩個(gè)團(tuán)隊(duì)通過(guò)生物信息學(xué)手段，預(yù)測(cè)可能的腫瘤抗原后，分別開(kāi)發(fā)出了以多肽片段和mRNA為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗，并在晚期黑色素瘤患者治療中取得了令人振奮的效果。
“此后，這個(gè)領(lǐng)域每年都有重要進(jìn)展和高水平文章發(fā)表，這個(gè)方向?qū)?lái)肯定會(huì)有大的突破。”趙瀟對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“即使同一種癌癥，患者的新生抗原組織也不同，疫苗療法是真正需要個(gè)體化施治的領(lǐng)域。如果能夠針對(duì)每位患者的突變基因開(kāi)發(fā)出特異性的治療手段，將真正實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化治療。”
據(jù)了解，目前全球正在開(kāi)展的腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)有200多項(xiàng)。這種以每一位患者獨(dú)特的突變基因譜為靶點(diǎn)的治療性腫瘤疫苗，已成為個(gè)體化腫瘤治療領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。那么，如何發(fā)展和優(yōu)化治療性腫瘤疫苗的通用平臺(tái)技術(shù)，便成為亟待解決的瓶頸問(wèn)題。
構(gòu)建“即插即用”型平臺(tái)
在實(shí)際應(yīng)用中，單獨(dú)使用腫瘤抗原作為疫苗時(shí)，其免疫原性(引起免疫應(yīng)答的性能)較低，不足以激活有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
“一個(gè)高效的腫瘤疫苗，往往需要免疫佐劑和納米遞送載體增強(qiáng)腫瘤抗原的免疫原性。”趙瀟說(shuō)，“免疫佐劑的功能是刺激天然免疫系統(tǒng)，進(jìn)而輔助增強(qiáng)針對(duì)腫瘤抗原的特異性免疫。而納米載體的遞送利用免疫細(xì)胞對(duì)納米尺度顆粒物的天然攝取習(xí)性，能提高和協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的攝取、處理和遞呈能力。”
目前，腫瘤疫苗載體的發(fā)展趨勢(shì)是將納米載體和免疫佐劑融為一體，從而減少額外成分和混合步驟，進(jìn)一步提高免疫激化效能。
基于載體佐劑一體化的理念，研究團(tuán)隊(duì)選擇了一種來(lái)源于細(xì)菌的天然納米載體——細(xì)菌外膜囊泡(OMV)，并對(duì)其進(jìn)行人工改造，從而構(gòu)建出一種基于OMV的“即插即用”型個(gè)體化腫瘤疫苗平臺(tái)技術(shù)。
“有別于傳統(tǒng)的以化學(xué)合成為驅(qū)動(dòng)的納米疫苗載體構(gòu)建，我們從機(jī)體識(shí)別細(xì)菌并產(chǎn)生免疫的自然現(xiàn)象中獲取靈感，利用基因工程等生物技術(shù)，將細(xì)菌分泌的天然納米顆粒OMV開(kāi)發(fā)為腫瘤疫苗載體。”該論文共同作者之一、國(guó)家納米科學(xué)中心副研究員趙瑞芳告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
作為一種細(xì)菌分泌的天然納米顆粒，OMV選擇性地富含細(xì)菌來(lái)源物質(zhì)，能夠有效激活天然免疫信號(hào)通路，其本身就具有佐劑效應(yīng)。OMV的尺寸顆粒效應(yīng)和外源身份使其能夠快速地被免疫細(xì)胞識(shí)別攝取，有效地將抗原呈遞和免疫激化協(xié)同。而且，通過(guò)細(xì)菌發(fā)酵等技術(shù)手段，能夠輕松地大批量獲取OMV，解決了化學(xué)合成疫苗載體(合成脂質(zhì)體、聚合物)合成組裝復(fù)雜以及生產(chǎn)過(guò)程長(zhǎng)等問(wèn)題。
“這些優(yōu)點(diǎn)說(shuō)明，OMV是一種極具應(yīng)用潛力的個(gè)體化腫瘤疫苗納米載體。目前，關(guān)于OMV作為疫苗載體應(yīng)用的研究主要集中于病原微生物的預(yù)防性疫苗，此次研究首次將其應(yīng)用于治療性腫瘤疫苗。”趙瀟說(shuō)，“作為疫苗載體，OMV可依賴其尺寸優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)淋巴結(jié)的高效引流，還具備免疫佐劑功能激活多種天然免疫通路，最終在多種臨床前腫瘤模型中，展示出強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這相當(dāng)于為疫苗裝配了精準(zhǔn)‘打擊’腫瘤細(xì)胞的‘戰(zhàn)車(chē)’。”
進(jìn)入“單病人”時(shí)代
在如何把腫瘤抗原快速便捷地負(fù)載到疫苗載體這一問(wèn)題上，研究人員采用一種“分子膠水” 技術(shù)改造OMV。他們通過(guò)基因工程技術(shù)，將多肽分子膠水的一端融合表達(dá)在OMV表面，另一端作為標(biāo)簽與腫瘤抗原連接在一起，兩者混合后即可發(fā)生快速的共價(jià)連接，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤抗原在OMV上的快速靈活展示。
“我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中也驗(yàn)證了這種展示的效率和展示后免疫激化的效果。”趙瀟說(shuō)，“這主要有兩個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)，一是這種生物理念的腫瘤疫苗載體構(gòu)建方式;二是‘即插即用’式的腫瘤抗原展示方式，這大大縮短了整個(gè)過(guò)程進(jìn)度。”
研究人員介紹說(shuō)，未來(lái)患者可以通過(guò)基因測(cè)序、生物信息技術(shù)手段找到患者自己的腫瘤抗原，然后針對(duì)這些抗原的特性，利用該載體快速生產(chǎn)出負(fù)載抗原的疫苗，滿足每位患者特殊的需求。
“它的效果可能比那種廣譜的治療，甚至之前那種靶向治療都好，這才是真正意義上的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。”趙瀟說(shuō)。
據(jù)悉，下一步，該團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行激活免疫通路的機(jī)制解析，進(jìn)一步提升這種免疫刺激的效果和穩(wěn)定性，同時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定化生產(chǎn)的工藝開(kāi)發(fā)。
“這種‘即插即用’型OMV納米腫瘤疫苗平臺(tái)，更符合復(fù)雜多變的腫瘤抗原的臨床需求，將極大推動(dòng)個(gè)體化腫瘤疫苗的發(fā)展。”聶廣軍說(shuō)，“未來(lái)，利用這種全新的腫瘤抗原負(fù)載模式，有望形成針對(duì)不同患者的特異性腫瘤抗原譜，合理選擇和搭配疫苗靶點(diǎn)，按需生產(chǎn)個(gè)體化疫苗，推動(dòng)腫瘤疫苗進(jìn)入‘單病人’時(shí)代。”
標(biāo)簽： “納米戰(zhàn)車(chē)”
