日本科學(xué)家山中伸彌曾將4種轉(zhuǎn)錄因子組合在一起，讓成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞，并將其命名為“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”，這項工作于2012年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。其中一種轉(zhuǎn)錄因子SOX2因此名聲大振，成為生命科學(xué)領(lǐng)域的“明星因子”。
近日，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜·法伯癌癥研究所教授Adam Bass研究團隊通過建立一套全新的“同源類器官”，揭示了SOX2在食道癌中“綁定”其他因子進(jìn)行“同伙作案”的機制，最終鎖定一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1為食道癌新靶點。相關(guān)論文發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》。
“正常人”的“壞主意”
近年來，“明星因子”SOX2受到生命科學(xué)研究者的高度關(guān)注。特別是SOX2在腫瘤的形成和發(fā)展中到底扮演什么角色，仍然是困擾科學(xué)家的難題。
早在2009年，Bass在探索與食道癌相關(guān)的基因時就發(fā)現(xiàn)，SOX2的擴增是食道癌的基因特征之一。
“但是，我們不能就此直接將SOX2作為食道癌的靶點。”研究論文第一作者、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜·法伯癌癥研究所吳仲博士告訴《中國科學(xué)報》。這是由于SOX2也存在于正常的食道鱗狀細(xì)胞中，并在后者分化過程中發(fā)揮重要作用。
換句話說，SOX2只是個有“壞主意”的“正常人”，如果僅僅因為“壞主意”就攻擊它，無疑會“誤傷”“正常人”，破壞它的正常功能。而只有充分了解它的“壞主意”是什么、出給了誰，才能精確打擊食道癌幫兇。
“我們需要知道SOX2在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中分別如何作用，并進(jìn)行明確區(qū)分，才有可能為未來的治療提供依據(jù)。”吳仲說。
最新發(fā)表的研究證實，SOX2的確不是食道癌的“元兇”，但是，它伙同其他“伙伴”因子，并與之緊密“綁定”，共同發(fā)揮作用。
研究人員認(rèn)為，這項工作摸清了SOX2在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中的作用機制，成為基于SOX2這一“明星因子”尋找食道癌新靶點的基礎(chǔ)。
“類器官”新前沿
為了研究SOX2在食道鱗狀細(xì)胞正常狀態(tài)中的作用，以及擴增的SOX2如何促進(jìn)腫瘤生成，研究人員采用了國際上較為前沿的同源性類器官系統(tǒng)開展研究。
類器官是一種三維細(xì)胞培養(yǎng)物。“不同于過去平面的細(xì)胞培養(yǎng)物，類器官能為研究者提供更接近病人體內(nèi)真實情況的一些特性。”吳仲介紹。作為一種先進(jìn)工具，最近3~5年來，類器官在腫瘤相關(guān)研究中得到初步應(yīng)用。
此項研究中，研究人員創(chuàng)新性地利用基因編輯技術(shù)，建立了一套小鼠食道同源性類器官系統(tǒng)，包含正常食道類器官、具有SOX2過表達(dá)的食道類器官、抑癌基因p53/p16缺失的食道類器官和既SOX2過表達(dá)又缺失抑癌基因p53/p16的食道類器官等4種類器官。
“我們把不同的類器官注射到免疫缺陷小鼠的皮下和前胃后，觀察發(fā)現(xiàn)只有既SOX2過表達(dá)又缺失抑癌基因p53/p16的食道類器官能夠形成鱗狀細(xì)胞癌。”吳仲說。
在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步測序發(fā)現(xiàn)了SOX2在正常細(xì)胞中促進(jìn)惡變的諸多“同伙”。在缺失抑癌基因p53/p16的食管類器官中，SOX2過表達(dá)能夠形成“超級增強子”，激活I(lǐng)L6受體基因、Stat3基因，能夠促進(jìn)正常細(xì)胞惡變。
新靶點出爐
了解了SOX2在正常細(xì)胞中的工作機制，要找到食管癌治療的靶點，必須厘清其在癌細(xì)胞中如何工作。
在前述類器官系統(tǒng)中，研究人員鎖定了重要轉(zhuǎn)錄因子Klf5。實驗證明，在已經(jīng)形成的腫瘤中，Klf5能夠促進(jìn)癌細(xì)胞生長。結(jié)合麻省理工學(xué)院—哈佛大學(xué)博德研究所“癌癥依賴性圖譜”項目的分析，一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1浮出水面。
“實驗和已有文獻(xiàn)都指向這一結(jié)論，即在癌細(xì)胞中，SOX2增強Klf5對癌細(xì)胞生長的促進(jìn)，極大提高了癌細(xì)胞的IFN水平，導(dǎo)致癌細(xì)胞對ADAR1的高度依賴。”吳仲指出，“因此，我們基本上確認(rèn)，ADAR1就是我們要尋找的食道癌新靶點。”也就是說，ADAR1正是SOX2在癌細(xì)胞中“呼風(fēng)喚雨”的關(guān)鍵“同伙”。
《自然—遺傳學(xué)》審稿人評價：“作者通過系統(tǒng)性的深度實驗，證明了逆轉(zhuǎn)錄病毒的激活和食道癌細(xì)胞對ADAR1高度依賴的關(guān)系，這些發(fā)現(xiàn)為該領(lǐng)域提供了很多有趣的研究思路，并在食道癌的分子機制研究中作出了重要貢獻(xiàn)。”
吳仲最后指出，中國是食道癌的高發(fā)區(qū)，每年全球50%的食道癌發(fā)生在中國，而其中90%是食道鱗狀細(xì)胞癌。“雖然從找到靶點到真正用于臨床還有很長的路要走，作為研究者，我們真切希望基礎(chǔ)研究成果能夠盡快造?；颊?。”
標(biāo)簽： “明星因子”
