“這不是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)第一次跟專家委員會的投票結(jié)果反著來，但就我所見，這是第一次沒有一個專家支持新藥，但FDA卻批準了它。”曾在多種疾病領域咨詢委員會任職的華盛頓大學名譽教授Scott Emerson，如此描述一種新型藥物的神奇際遇。
近日，F(xiàn)DA宣布，加速批準百健(Biogen)公司開發(fā)的治療阿爾茨海默病新藥Aducanumab(商品名Aduhelm)上市，但這一決定引起了軒然大波。
“FDA對這個藥物的批準是個好消息，看起來更像是科學和政治的一場‘妥協(xié)’。”相關專家在接受《中國科學報》采訪時表示。為什么在阿爾茨海默病的藥物研發(fā)中，會出現(xiàn)如此特殊的情況?這種“妥協(xié)”，究竟是福是禍?
新藥在爭議中誕生
長期以來，阿爾茨海默病被視為一種蠶食人類心智的“絕癥”?？茖W界和醫(yī)藥界屢屢向這種疾病發(fā)起挑戰(zhàn)，但絕大多數(shù)時候都鎩羽而歸。
在這樣的大背景下，阿爾茨海默病新型藥物Aducanumab的初登場備受矚目。2016年9月，《自然》以封面文章的形式報道了這種藥物的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，確認這種藥物能有效清除β—淀粉樣蛋白(Aβ)沉積。
Aβ毫無疑問是阿爾茨海默病研究歷史上的“焦點明星”。研究顯示，幾乎所有阿爾茨海默病患者的腦細胞中，都會有不同程度的淀粉樣蛋白沉積，這種沉積能直接毒害細胞、破壞神經(jīng)傳遞，在病程進展中扮演重要角色。
“目前已經(jīng)上市的阿爾茨海默病藥物，只能有限改善患者記憶力下降、神經(jīng)元損傷等癥狀，卻無法直接干預疾病的進程。”華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心副主任、主任醫(yī)師況偉宏對《中國科學報》說，“但人們一直不滿足于‘對癥治療’，而希望實現(xiàn)‘對因治療’，也就是直接從阿爾茨海默病的致病機理入手，從根本上遏制病程發(fā)展。”
因此，人們非常期待Aducanumab能成為“史上第一個攻擊疾病過程而不僅僅是緩解癥狀的阿爾茨海默病治療方法”。為此，F(xiàn)DA允許百健直接跳過Ⅱ期臨床試驗，開啟兩項Ⅲ期臨床試驗。
結(jié)果并不樂觀，兩項試驗數(shù)據(jù)相互矛盾，一項試驗稱高劑量組患者的認知水平有所改善，另一項試驗則顯示完全沒有減緩認知水平的下降，高劑量組的部分評分反而更差一些。2019年3月，這兩項Ⅲ期臨床試驗被提前終止。
2020年11月召開的一場專家組會議上，11位顧問專家中的10人認為“沒有足夠證據(jù)支撐Aducanumab可以緩解認知能力下降”，還有一人投票表示“不確定”。
然而，在近乎清一色的反對票前，F(xiàn)DA仍然頂住壓力，為Aducanumab采用了加速審批途徑，引起了巨大的爭議和擔憂。
FDA為何“妥協(xié)”?
FDA在聲明中指出，Aducanumab的加速批準是基于它對“替代終點”的影響，即它一致地降低患者大腦中淀粉樣蛋白的水平，“較有可能預測”對患者的臨床獲益。
簡單來說，就是批準這個藥物，并不是因為它表現(xiàn)出了明確的治療效果，而是因為它減少了被認為是阿爾茨海默病重要病理特征的Aβ沉積，所以認為它“有可能”對患者有好處。
對這個邏輯，上海交通大學阿爾茨海默病診治中心主任肖世富持保留意見：“不管一種藥物采用了什么原理，最終的標準都應該是讓患者獲益。具體到阿爾茨海默病，就是患者的認知水平、生活功能、精神行為異常和生活質(zhì)量得到改善。”
“現(xiàn)在這個結(jié)果，看起來更像科學和政治之間的一種妥協(xié)。”況偉宏則直言，“即便是FDA這樣一個本應中立的認證機構(gòu)，似乎也受到了來自公眾和社會的壓力。”
要理解這種壓力，還要從阿爾茨海默病藥物研發(fā)的困境說起。阿爾茨海默病被稱作醫(yī)學研究的“百慕大”。近幾十年來，人們針對這種疾病的兩大病理假說——Aβ假說和tau蛋白假說，開展了一系列藥物研發(fā)，但均告失敗。
“如果一直失敗下去，看不到希望，藥企甚至科學家真的可能會放棄在這個方向上的努力，那將是人類的巨大損失。”況偉宏說，“FDA這次給新藥開綠燈，也顯示了一種態(tài)度，即基于Aβ等機制的阿爾茨海默病新藥研發(fā)，至少現(xiàn)在還不能停止、不能放棄。”
北京協(xié)和醫(yī)院教授張振馨也認為，盡管效果不盡如人意，但該藥的批準是一個“好消息”，給患者帶來了新的希望，鼓勵科學家和醫(yī)學家，以及企業(yè)繼續(xù)投入力量去研究。“該藥針對了一個重要的病理改變，只要藥物安全無害，不妨當成給大家的一個機會。”
正如阿爾茨海默病協(xié)會首席科學官Maria C. Carrillo博士所說——“歷史告訴我們，首個新類型藥物的獲批會激勵整個領域，激發(fā)對創(chuàng)新療法的投入和鼓勵更大創(chuàng)新。”一部分人相信，F(xiàn)DA對Aducanumab的特別優(yōu)待，可謂用心良苦。
但另一些人擔憂的問題，也同樣無法回避。耶魯大學醫(yī)學院的FDA監(jiān)管政策專家Joseph Ross強調(diào)，這意味著醫(yī)療保險提供者和患者將為一種未經(jīng)可靠療效證實的療法買單。
未來曙光會在何方?
“腳本很好，可惜唱得不動聽。”況偉宏多次表達對這個新藥的遺憾：“它實現(xiàn)了人們夢寐以求的經(jīng)典機制——阻斷或消除Aβ沉積，但在改善患者的癥狀上，卻表現(xiàn)不佳。”
事實上，Aducanumab的臨床療效表現(xiàn)，也讓很多人開始反思：Aβ假說對阿爾茨海默病藥物研發(fā)的意義究竟是什么?
張振馨團隊曾開展多年調(diào)研，發(fā)現(xiàn)Aβ沉積和阿爾茨海默病的關系比人們想象中更為復雜：有些人的認知量表得分和正常人一樣，但大腦中已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的Aβ蛋白沉積，甚至神經(jīng)元、海馬體已經(jīng)受損，出現(xiàn)腦萎縮的跡象。
在張振馨看來，這并不意味著通過Aβ假說來尋找治療方法的思路不對，反而恰恰說明，Aβ假說仍然有巨大的探索空間。過去的問題在于：一方面，對該疾病并不完全了解;另一方，面評價方法不完善。過去評估藥物是否有療效，通常使用認知功能量表。但該量表多是針對中重度患者的，并不能準確地反映出輕度患者的狀態(tài)。問題很簡單，需要重新設計量表。
她也表示，要想真正攻克阿爾茨海默病，僅僅面向Aβ等單一靶點可能是不夠的，應該拓展思路，把更多潛在的影響因素考慮進來。
“就像艾滋病的雞尾酒療法，同時使用多種抗艾滋病病毒藥物，效果更好，這種理念是未來努力的一種方向。”況偉宏指出，阿爾茨海默病未來的破局之道，或許可以從多種機制共同干預入手，例如聯(lián)合對Aβ、tau蛋白等異常蛋白沉積物有清除作用的藥物，對線粒體功能損傷等有保護作用的藥物，以及各種非藥物療法，開發(fā)一系列綜合性的治療方案。
此外，張振馨強調(diào)，鑒于人類應對阿爾茨海默病的手段依然有限，還是應該把戰(zhàn)線前移，早診斷、早干預，做好全生命周期的“全病程管理”。
