近日，百濟神州公布其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼在全球3期頭對頭研究ALPINE試驗中無進展生存期(PFS)的終期分析結(jié)果。ALPINE研究的終期分析數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼相較于伊布替尼，能夠顯著延長CLL患者的無進展生存期，經(jīng)IRC評估，24個月的PFS率分別為澤布替尼79.5%對比伊布替尼67.3%，同時，澤布替尼能夠顯著將疾病進展風(fēng)險降低35%(HR =0.65)，為CLL患者帶來更穩(wěn)定、更長期的治療獲益。
當(dāng)天，這一研究結(jié)果在2022年美國血液學(xué)會(ASH)年會上的最新突破摘要環(huán)節(jié)中，進行了口頭報告，同時被刊載于國際頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(影響因子176)。此次頭對頭研究證實了澤布替尼是慢性淋巴細胞白血病治療領(lǐng)域唯一被證實安全性和療效均優(yōu)于一代BTK抑制劑伊布替尼的藥物，而這一結(jié)果也將意味著澤布替尼有望改寫B(tài)TK抑制劑的中外市場競爭格局。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院淋巴瘤診療中心主任邱錄貴對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，中國創(chuàng)新藥的研發(fā)在近十年取得了長足的進步，尤其是在2015年以后，得益于藥物評審制度的重大改革、資本的涌入，以及人才的積累，中國創(chuàng)新藥研發(fā)進入了快車道。
【資料圖】
“創(chuàng)新需要過程，現(xiàn)在的藥物研發(fā)處于內(nèi)卷的狀態(tài)，這也是我們走向真正創(chuàng)新型國家無法邁過、也必須要經(jīng)過的一個階段。目前，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，真正實現(xiàn)原始創(chuàng)新的國家主要還是美國、歐洲、日本以及其他發(fā)達國家，我們在原始創(chuàng)新方面和美國相比也還有巨大的差距。”邱錄貴認為，澤布替尼頭對頭臨床試驗的成果，證實了只有持之以恒通過大量的基礎(chǔ)研究、藥物研發(fā)、臨床研究的逐漸競爭，就能夠經(jīng)過大浪淘沙的考驗。只有厚積薄發(fā)，真正的原始創(chuàng)新才能早日到來。
頭對頭研究價值何在？
要想在全球市場上競爭，開展頭對頭試驗是最好的方式，來驗證這是一款更好的產(chǎn)品。所謂“頭對頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對照，在同等試驗條件下開展的臨床試驗，可視為兩種藥物的“直接單挑”。
這類研究的目的是對藥物的療效或安全性進行更直接、細致的研究與對比，通過頭對頭試驗的直接對照，能夠為醫(yī)生和患者提供清晰準確的臨床證據(jù)。通常，這類試驗由于難度大、投入大、風(fēng)險較高，過去在國內(nèi)較少有企業(yè)直接發(fā)起頭對頭研究的挑戰(zhàn)。
邱錄貴介紹，頭對頭研究一般有兩種設(shè)計：一種叫做非劣效設(shè)計，主要看這兩個方案或者兩個藥物是不是差不多，在哪些方面更有優(yōu)勢。另外一種是優(yōu)效設(shè)計，設(shè)計時試驗組會優(yōu)于對照組，即金標準治療組，如果達到了預(yù)設(shè)的目標，說明試驗組要優(yōu)于對照組。
“在臨床研究當(dāng)中，頭對頭試驗是頂級設(shè)計，也就是說用新的藥物或者方案，跟經(jīng)典的或者是已經(jīng)被認為是金標準的藥物或方案進行頭對頭的比較，ALPINE研究就是一個頭對頭研究，跟當(dāng)時已經(jīng)成為慢性淋巴細胞白血病治療金標準的第一個上市的BTK抑制劑伊布替尼進行頭對頭對比。這次研究結(jié)果不僅證實了澤布替尼更高的安全性，更進一步驗證了它的療效?！鼻皲涃F說。
慢性淋巴細胞白血病(CLL)是白血病最常見的類型之一，約占白血病新發(fā)病例的四分之一，也是全球BTK競爭格局中最關(guān)鍵的適應(yīng)癥領(lǐng)域。伊布替尼作為全球第一個獲批上市的BTK抑制劑，開創(chuàng)了CLL/SLL治療的靶向治療時代，但隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累，第一代BTK抑制劑被證實存在一定的不足和安全風(fēng)險。
今年以來，歐洲藥品管理局(EMA)和美國食品藥物管理局(FDA)先后發(fā)布警示，提示應(yīng)用第一代BTK抑制劑伊布替尼伴隨的心血管風(fēng)險?？紤]到一代BTK抑制劑的毒性，2023年V1版的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)CLL/SLL診療指南也將伊布替尼在一線和二線CLL治療推薦由“優(yōu)先推薦”轉(zhuǎn)移至“其他推薦”。
基于ALPINE研究，伊布替尼的市場地位或?qū)⒈粍訐u。根據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2022-2026年中國BTK抑制劑行業(yè)市場供需現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢預(yù)測報告》顯示，2021年我國BTK抑制劑市場規(guī)模已達25.7億元，同比增長85.1%。我國已上市的BTK抑制劑有三款，分別為伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。
第一代抑制劑伊布替尼仍是我國BTK抑制劑市場主流產(chǎn)品，2021年其占比國內(nèi)市場份額已超60%。但目前在新技術(shù)不斷更迭背景下，伊布替尼市場份額正被逐步擠占。根據(jù)百濟神州三季度報，截至今年第三季度末，澤布替尼本年度的全球銷售額近人民幣25億。其中，在美銷售額達17.55億元，正在加速放量。在中國，實現(xiàn)銷售額7.25億元。而在半年之前，美國的NCCN指南已經(jīng)將澤布替尼替代伊布替尼作為優(yōu)先的一類推薦。
百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責(zé)人汪來博士在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時也表示， 藥物開發(fā)就是不斷迭代的過程，但是迭代過程中的確要做到證明它比現(xiàn)有藥物更好，否則的話，很難把它在臨床應(yīng)用上推廣。如果只是跟原來藥物差不多，其實也沒有太大理由去替換藥物。
“所以現(xiàn)在澤布替尼已經(jīng)成為一線的金標準，以后其他競品要想分享或者搶占這一市場，就需要用澤布替尼作為對照藥。我也想強調(diào)，這只會越來越難，特別是在慢淋初治患者中，藥物的競爭門檻會越來越高?！蓖魜碚f。
打造國際化“出?！睒颖?/strong>
頭對頭臨床研究的成功也意味著，中國創(chuàng)新好藥，正不斷在國際舞臺上綻放光彩。
據(jù)GBI發(fā)布的新藥審批專題報告，2021年我國新藥審批全面加速，共82種新分子(按有批準文號的西藥分子名計，不區(qū)分劑型)首次在國內(nèi)上市，這是自2017年中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)以來批準新藥最多的一年，也是中國藥品審批具有里程碑意義的一年。尤其值得關(guān)注的是，本土企業(yè)自主創(chuàng)新成果在2021年集中落地，自研新藥占比高達35.8%，與進口新藥齊平，這體現(xiàn)了國內(nèi)企業(yè)開啟創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的決心，并且初見成效。
隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)實力的快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢受到全球認可，新藥“出?！睂τ谄髽I(yè)而言勢在必行。但“出?！敝芬膊⒎且黄雇?。特別是在和黃醫(yī)藥索凡替尼、君實生物特瑞普利單抗、信達/禮來信迪利單抗等“眾望所歸”的明星產(chǎn)品接連“闖關(guān)”FDA受挫后，中國創(chuàng)新藥“出?！甭返降自趺醋?，仍是行業(yè)思考的焦點。
汪來認為，創(chuàng)新藥“出?！辈皇请S意而為之，需要遵循三個基本原則：一是，藥物本身一定要有強大的國際競爭力。所謂競爭力，就是跟同類藥物相比，是不是療效最好，是不是最新機制。如果具備最新或者最好這兩個特質(zhì)，或者兩者中至少有一個特質(zhì)，的確就具備了“出?！钡臐摿?；二是，做新藥的研發(fā)的公司必須要有決心，“出?！辈蝗菀祝糜羞@個決心，也有這個理念，愿意把藥物放到全世界開發(fā)；三是，涉及到有沒有足夠的經(jīng)濟實力去做“出?！彼幬锏拈_發(fā)。全球國際大三期費用非常高，要有融資能力、資本運作能力，有足夠資金幫助創(chuàng)新產(chǎn)品“出海”。
“創(chuàng)新藥‘出海’在近期的確遇到了一些挫折，我們分析發(fā)現(xiàn)，最大的挫折在于臨床試驗的設(shè)計以及臨床患者的試驗入組情況。目前，不少公司做的三期臨床試驗不是國際多中心試驗，還有一些試驗是因為對照藥并不是適合在相關(guān)國家在應(yīng)用的藥物，所以最后導(dǎo)致了在FDA審評這些藥物時，覺得沒有足夠的根據(jù)批準這個藥物，而這其實跟臨床設(shè)計是非常相關(guān)?！蓖魜碇赋?，如果創(chuàng)新藥需要在相應(yīng)市場獲批，得在這個國家入組相應(yīng)的患者。同時，需要用這個國家目前這類患者在用的藥物作為對照藥。
“這兩點做不到就很難，所以，我覺得創(chuàng)新藥在臨床設(shè)計上非常重要。此外，正如剛剛所言，創(chuàng)新藥出海，要有好的藥、好的團隊，而且也得有足夠的資金?！蓖魜韽娬{(diào)。
在創(chuàng)新藥“出海”上，畢馬威中國生命科學(xué)行業(yè)主管合伙人于子龍此前在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時也表示，全球化布局需要從產(chǎn)品、目標市場、企業(yè)三個方面來進行合理的布局。一方面，對產(chǎn)品的臨床開發(fā)，應(yīng)確保適應(yīng)潛在目標市場的臨床需求，避免同質(zhì)化競爭，產(chǎn)品研發(fā)和臨床數(shù)據(jù)應(yīng)能夠有效滿足目標市場監(jiān)管的要求，特別是未來監(jiān)管要求的潛在變化。另一方面，需要對不同目標市場的整體市場潛力、臨床需求大小、臨床開發(fā)、注冊、準入及商業(yè)化環(huán)境進行評估，選擇適合產(chǎn)品茁壯成長的土壤。
“此外，企業(yè)自身的資源稟賦也是全球化布局的重要考量，自身是否具備充分的海外市場洞察、是否在當(dāng)?shù)厥袌鲇谢蛘哂心芰⑾嚓P(guān)的能力、資源投入上是否能夠滿足要求等，都決定了產(chǎn)品在不同海外市場布局的可能性及潛在的進入模式。”于子龍說。
（文章來源：21世紀經(jīng)濟報道）
標簽： Biotech
