1971年，時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)的尼克松在國(guó)情咨文中宣布：“是時(shí)候?qū)⑽覀兎至言印讶祟?lèi)帶到月球的集體力量轉(zhuǎn)向戰(zhàn)勝這種可怕的疾病了。”他簽署了《國(guó)家癌癥法案》，動(dòng)員全國(guó)力量攻克癌癥。這場(chǎng)“運(yùn)動(dòng)”當(dāng)然以失敗告終，但科學(xué)與癌癥的戰(zhàn)斗卻從未停止——隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，我們對(duì)癌癥的了解越來(lái)越多，這為臨床治愈癌癥提供了更多選擇和可能。本期，我們邀請(qǐng)國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的研究者，為我們梳理“戰(zhàn)癌”基礎(chǔ)研究新進(jìn)展。
基礎(chǔ)研究的進(jìn)展為治愈腫瘤提供了多種新藥選擇
●Aurora A激酶抑制劑——
調(diào)控細(xì)胞周期的潛在新藥
早在20世紀(jì)90年代中期，Aurora激酶就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。Aurora激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，包括Aurora A、Aurora B和Aurora C三個(gè)亞型，它們參與細(xì)胞的有絲分裂和細(xì)胞周期的調(diào)控。其中，Aurora A是該蛋白家族的重要成員，編碼該蛋白的基因位于人類(lèi)20號(hào)染色體長(zhǎng)臂，此蛋白在多種惡性腫瘤中普遍存在過(guò)度表達(dá)，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和甲狀腺癌等。
Aurora A的過(guò)度表達(dá)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，近年來(lái)針對(duì)Aurora A激酶的抑制劑，已成為細(xì)胞周期靶向治療的研發(fā)熱點(diǎn)。第一代Aurora激酶抑制劑對(duì)Aurora A、Aurora B均有抑制作用，由于其選擇性不高、常伴隨骨髓抑制毒性導(dǎo)致治療窗口窄，逐步被新一代的抑制劑替代。目前在研的Aurora A激酶抑制劑主要包括用于治療非小細(xì)胞肺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1缺失的頭頸部腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。
迄今為止，雖然全球范圍尚無(wú)Aurora A激酶抑制劑獲批上市，但隨著研究的深入及更多臨床相關(guān)數(shù)據(jù)的報(bào)告，高選擇性Aurora A激酶抑制劑將會(huì)成為下一個(gè)細(xì)胞周期調(diào)控領(lǐng)域的潛在重磅新藥，我們也相信其將會(huì)為癌癥患者帶來(lái)更多新的用藥選擇和高質(zhì)量生存希望。
●成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑——
瞄準(zhǔn)多種癌癥治療的重要靶點(diǎn)
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR) 是受體酪氨酸激酶家族的成員，包含有四種受體亞型（FGFR-1，2，3 和4），通過(guò)與其配體成纖維細(xì)胞因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs) 結(jié)合并激活下游信號(hào)通路參與多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控，如細(xì)胞增殖、遷移、抗凋亡和血管生成等。FGFR 基因擴(kuò)增、錯(cuò)義突變、基因融合、基因重排引起的表達(dá)及調(diào)控異常與多種癌癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)，F(xiàn)GFR已成為癌癥治療中一個(gè)重要的靶點(diǎn)。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，F(xiàn)GFR4受體亞型在多種腫瘤的發(fā)生和腫瘤耐藥的治療中發(fā)揮著重要而獨(dú)特的作用。FGF19-FGFR4 信號(hào)通路的異常已被證實(shí)是肝癌的致癌因素。目前，已有多個(gè)FGFR4選擇性抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，也有很多企業(yè)正在探索FGFR4抑制劑在腫瘤中的治療應(yīng)用。
●SHP2磷酸酶的雙變構(gòu)抑制劑——
多個(gè)用于實(shí)體瘤治療的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)
SHP2是由PTPN11基因編碼的細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一員，是該家族中唯一的原癌基因，在大多數(shù)組織中廣泛表達(dá)，對(duì)于促進(jìn)有絲分裂、代謝控制、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移等多種細(xì)胞功能非常重要。在一些血液腫瘤或?qū)嶓w瘤中觀察到存在PTPN11突變或SHP2的異常高表達(dá)。多項(xiàng)研究表明，SHP2在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。
多家公司的SHP2抑制劑已進(jìn)入I、II期臨床試驗(yàn)，用于實(shí)體瘤的治療。但總的來(lái)說(shuō)，目前全球范圍內(nèi)SHP2抑制劑尚未投入臨床使用，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的品種也相對(duì)較少。但鑒于SHP2在腫瘤生長(zhǎng)和免疫中發(fā)揮的重要作用，預(yù)測(cè)未來(lái)靶向SHP2的抑制劑將成為一種很有希望的腫瘤治療藥物。
●緊密連接蛋白Claudin18.2——
有望為腫瘤治療帶來(lái)新突破
緊密連接蛋白家族Claudin18有Claudin18.1和Claudin18.2兩種異構(gòu)體。Claudin18.2蛋白作為緊密連接蛋白家族Claudins中的一員，是細(xì)胞膜上的一個(gè)跨膜蛋白，其異常表達(dá)可致上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能受損，在多種腫瘤中高表達(dá)，如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等。由于Claudin18.2高度選擇、穩(wěn)定地表達(dá)于上述腫瘤組織，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤靶點(diǎn)。
早在2016年，德國(guó)生物制藥公司研發(fā)的針對(duì)Claudin18.2蛋白的單抗藥物已用于臨床治療的探索。2016年，這家公司在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)公布了其II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在Claudin18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期胃及胃食管結(jié)合部腺癌中，其聯(lián)合一線化療藥物（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）的治療方案可顯著延長(zhǎng)此類(lèi)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，并能改善患者生活質(zhì)量。
此外，Claudin18.2的CAR-T療法也展現(xiàn)出治療潛力。就在2020年，一款靶向Claudin18.2的CAR-T藥物CT041，基于在胃癌和胰腺癌患者中開(kāi)展的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。同時(shí)，該療法還獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局授予的孤兒藥認(rèn)定資格。2022年3月23日，藥物CT041完成了我國(guó)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的首例患者入組，主要用于治療既往至少接受過(guò)二線治療失敗的Claudin18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌。另外，在我國(guó)還有多款Claudin18.2的抗體藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
目前，全球范圍內(nèi)Claudin18.2靶向藥物研發(fā)迎來(lái)新的熱潮，形成單抗、雙抗、ADC及CAR-T藥物的全面布局。業(yè)內(nèi)認(rèn)為，靶向Claudin18.2的抗體藥物有望為腫瘤治療帶來(lái)新突破，提供更多候選藥物。
●異檸檬酸脫氫酶IDH1/2基因突變抑制劑——
已有多款新藥上市，新型IDH抑制劑不斷涌現(xiàn)
異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH) 是參與人體內(nèi)細(xì)胞能量代謝的限速酶，分IDH1、IDH2和IDH3三種。研究表明，IDH突變是組織癌變的原因之一，其作用方式在于：IDH1/2突變可導(dǎo)致DNA和組蛋白的異常高甲基化，引起表觀遺傳異常修飾改變，進(jìn)而影響某些相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。例如，在包括急性髓系細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌等多種腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)了IDH1和IDH2突變；在繼發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，高達(dá)75%以上可見(jiàn)IDH1的基因突變；在肝內(nèi)膽管癌中，近1/5的患者攜帶IDH1突變。
IDH抑制劑作用于腫瘤細(xì)胞中的IDH突變位點(diǎn)，誘導(dǎo)組蛋白去甲基化，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的效果。根據(jù)作用靶點(diǎn)，IDH抑制劑分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/IDH2抑制劑3種。2017年8月，首款I(lǐng)DH2抑制劑恩西地平，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療IDH2突變的復(fù)發(fā)性AML。首款I(lǐng)DH1抑制劑艾伏尼布，在美國(guó)獲批用于治療攜帶IDH1突變的成人復(fù)發(fā)或難治性AML患者、年齡大于等于75歲或因?yàn)槠渌喜Y無(wú)法使用化療的IDH1突變的AML患者以及攜帶IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。2022年2月，艾伏尼布獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶IDH1易感突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病。此外，一些新型的IDH抑制劑也如雨后春筍般出現(xiàn)在我們的視野中，如LY3410738、BAY-1436032、IDH-305、FT-2102和DS-1001等。未來(lái)IDH抑制劑也有望成為抗腫瘤藥物的熱門(mén)靶點(diǎn)。
還有更多新技術(shù)值得期待
全球惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年攀升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2040年全球新發(fā)癌癥患者約有2840萬(wàn)人。全球范圍內(nèi)，在31%的國(guó)家中，癌癥相關(guān)死亡占總體死亡原因的首位；在74%的國(guó)家中，癌癥相關(guān)死亡占總體死亡原因的前3位。我國(guó)惡性腫瘤新發(fā)患者數(shù)及死亡數(shù)均居全球第一，惡性腫瘤已成為一個(gè)重要的公眾健康問(wèn)題。
近年來(lái)，抗腫瘤藥物的發(fā)展，尤其是“首創(chuàng)新藥（first-in-class）”的研發(fā)逐漸打破了這種困局，改善了患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間?；A(chǔ)研究是藥物由實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床的前提保障，同時(shí)，真正的首創(chuàng)藥物需要大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、轉(zhuǎn)化研究的佐證。所以，我們需要重視基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)化研究，從而實(shí)現(xiàn)真正意義上的first-in-class。
除了前述的針對(duì)特定靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的相關(guān)抑制劑外，在腫瘤的治療方面，一些新型的基因編輯及檢測(cè)技術(shù)也為腫瘤的治療帶來(lái)了許多革命性的進(jìn)步。例如CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)、蛋白降解靶向嵌合體PROTAC技術(shù)等。
CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)是第三代基因編輯工具，該技術(shù)合成簡(jiǎn)單、周期短、操作靈活、效率高，已廣泛應(yīng)用于癌癥的基礎(chǔ)研究，并取得了一些令人鼓舞的進(jìn)展。CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)是研究最深入，應(yīng)用最成熟的一種類(lèi)別，由著名遺傳學(xué)家Jennifer Doudna與其同事Emmanuelle Charpentier共同發(fā)明，并因此榮獲2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。我們熟知的CAR-T細(xì)胞療法，就是一種利用CRISPR/Cas9技術(shù)將CAR基因遞送至T細(xì)胞的特定部位，進(jìn)行癌癥的相關(guān)治療。
藥物CTX110就是一款利用基因編輯技術(shù)改造的同種異體CAR-T細(xì)胞療法，用于治療CD19陽(yáng)性的B細(xì)胞惡性腫瘤患者。到目前為止，該項(xiàng)技術(shù)的使用還只是在體外治療中應(yīng)用，即從體內(nèi)取出細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中使用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行改造，然后再注射回患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。
當(dāng)然該技術(shù)的應(yīng)用也存在一定的局限性和挑戰(zhàn)，如脫靶效應(yīng)、人體對(duì)細(xì)菌源性Cas9蛋白的免疫反應(yīng)的問(wèn)題也限制該技術(shù)的發(fā)展。一些新型的技術(shù)策略發(fā)展也逐步完善了以上局限。不管怎樣，CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)為癌癥的診斷和治療帶來(lái)了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。
目前臨床上大多數(shù)抗腫瘤藥物是基于小分子的，利用“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”的作用模式發(fā)揮抗腫瘤作用。不同于傳統(tǒng)的小分子抑制劑，蛋白降解靶向嵌合體PROTAC技術(shù)是一種利用泛素-蛋白酶系統(tǒng)對(duì)靶蛋白進(jìn)行降解的藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)，為新藥研發(fā)提供了一種新的思路。
PROTAC由靶蛋白的配體、E3 連接酶的配體和連接子組成，既可結(jié)合E3泛素連接酶，又可結(jié)合胞內(nèi)蛋白質(zhì)，通過(guò)把靶向的蛋白質(zhì)招募到E3泛素連接酶附近來(lái)實(shí)現(xiàn)靶向蛋白質(zhì)的多泛素化，最后被蛋白酶體降解。2013 年，有醫(yī)藥公司將這一技術(shù)逐步應(yīng)用至臨床；利用PROTAC 技術(shù)開(kāi)發(fā)的治療前列腺癌的雄激素受體降解劑和治療乳腺癌的雌激素受體降解劑也在2017 年開(kāi)展了首批臨床試驗(yàn)；2021年，基于PROTAC 技術(shù)開(kāi)發(fā)的抗癌新藥ARV-471和ARV-110展開(kāi)了II期臨床實(shí)驗(yàn)。
理論上，PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物比傳統(tǒng)小分子藥物有眾多優(yōu)勢(shì)，包括：不依賴(lài)非常高的藥物濃度，對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的要求相對(duì)不高；理論上可以和蛋白的任何地方相結(jié)合；相對(duì)傳統(tǒng)小分子藥物，耐藥性發(fā)生更低；且可以較好地兼容靶蛋白的突變；作用時(shí)間更長(zhǎng)，抑制力度更強(qiáng)。鑒于PROTAC技術(shù)的上述優(yōu)勢(shì)，對(duì)PROTAC技術(shù)的研究越來(lái)越受到學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的熱捧。
當(dāng)然，PROTAC技術(shù)在快速蓬勃發(fā)展的同時(shí)，也有諸多挑戰(zhàn)亟待解決：第一，未來(lái)還需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，來(lái)佐證PROTAC技術(shù)在非成藥靶點(diǎn)方面的優(yōu)勢(shì)；第二，PROTAC技術(shù)可同時(shí)或單獨(dú)通過(guò)分子膠原理，引起靶蛋白降解，而如何靈活區(qū)分不同作用機(jī)理并加以融合應(yīng)用也是未來(lái)的研究挑戰(zhàn)；第三，針對(duì)PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物，尚無(wú)成熟的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)體系；第四，如何快速有效篩選目標(biāo)蛋白配體、脫靶效應(yīng)，如何理性設(shè)計(jì)PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物等，也將是未來(lái)的研究挑戰(zhàn)；第五，人基因組編碼的E3泛素連接酶超過(guò)600多種，然而可通過(guò)PROTAC技術(shù)設(shè)計(jì)的E3泛素連接酶寥寥無(wú)幾，如何拓展可設(shè)計(jì)的E3泛素連接酶也是目前面臨的挑戰(zhàn)之一。
這里，我們簡(jiǎn)要介紹了近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域新興的藥物靶點(diǎn)、檢測(cè)技術(shù)以及與其相關(guān)的研究進(jìn)展。同時(shí)，我們也需要注意，上面部分研究還處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)或臨床前階段，尚未被推廣到臨床治療，很多藥物還處于基礎(chǔ)研究或臨床研究的早期階段。隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的不斷深入和進(jìn)展，相信會(huì)有更多更有效更安全的抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床，從而使腫瘤患者活得更長(zhǎng)、活得更好！
（作者：袁芃、徐兵河，均系國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師，徐兵河系中國(guó)工程院院士）
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