·研究鑒定了145個(gè)影響軟骨細(xì)胞增殖和成熟的基因，并發(fā)現(xiàn)影響軟骨細(xì)胞成熟的基因變化可能會(huì)強(qiáng)烈影響成年人的身高。該研究表明，生長(zhǎng)板中的細(xì)胞決定了人類骨骼的長(zhǎng)度和形狀，并可以影響身高。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月14日，美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院（Boston Children’s Hospital）和哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的約翰·巴羅納斯（John M.Baronas）等人在《細(xì)胞基因組學(xué)》（Cell Genomics）雜志上發(fā)表了題為《軟骨細(xì)胞成熟的全基因組CRISPR篩選新發(fā)現(xiàn)骨骼生長(zhǎng)和身高相關(guān)GWAS基因座》（Genome-wide CRISPR screening of chondrocyte maturation newly implicates genes in skeletal growth and height-associated GWAS loci）的研究論文，鑒定了145個(gè)影響軟骨細(xì)胞增殖和成熟的基因，并發(fā)現(xiàn)影響軟骨細(xì)胞成熟的基因變化可能會(huì)強(qiáng)烈影響成年人的身高。該研究表明，生長(zhǎng)板中的細(xì)胞決定了人類骨骼的長(zhǎng)度和形狀，并可以影響身高。
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據(jù)悉，生長(zhǎng)板是骨骼末端附近的軟骨，隨著兒童的發(fā)育而變硬。
巴羅納斯等人表示，他們的研究強(qiáng)調(diào)了生物學(xué)相關(guān)組織的功能研究作為正交數(shù)據(jù)集的價(jià)值，以從全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）中重新發(fā)現(xiàn)可能的致病基因，并暗示軟骨細(xì)胞增殖和成熟的新遺傳調(diào)節(jié)因子。
身高是一個(gè)經(jīng)典的多基因表型，是兒童骨骼生長(zhǎng)的結(jié)果。既往針對(duì)身高的GWASs已經(jīng)在500多萬個(gè)體中確定了數(shù)千個(gè)與身高相關(guān)的基因位點(diǎn)。這些基因位點(diǎn)富集了骨骼生長(zhǎng)障礙的基因，以及在人類和小鼠生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞中表達(dá)的基因。生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞通過增殖、成熟和肥大來延長(zhǎng)骨骼。軟骨細(xì)胞成熟的適當(dāng)調(diào)節(jié)很重要，因?yàn)楫惓Ｔ鲋郴蚍蚀髸?huì)導(dǎo)致骨骼生長(zhǎng)改變，進(jìn)而導(dǎo)致身材矮小或輕度的過度生長(zhǎng)，以及重度的骨骼發(fā)育不良。
盡管身高的GWASs有助于理解骨骼生長(zhǎng)的遺傳學(xué)，但在將遺傳關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)化為生物機(jī)制方面仍存在挑戰(zhàn)。GWASs允許研究人員調(diào)查整個(gè)人類基因組，以確定人類DNA中“身高基因”熱點(diǎn)區(qū)域。但這些區(qū)域可能包含多個(gè)基因，使得研究人員很難追蹤和研究單個(gè)目標(biāo)。
巴羅納斯等人表示，來自相關(guān)細(xì)胞類型的功能信息可以精確定位未被現(xiàn)有方法揭示的基因，此外，擾動(dòng)基因敲除（KO）的數(shù)據(jù)可提供未被捕獲的信息?；诖?，他們?cè)噲D通過開發(fā)和實(shí)施軟骨細(xì)胞增殖和成熟的功能性全基因組KO篩選來驗(yàn)證這一假設(shè)，并尋找指導(dǎo)軟骨細(xì)胞成熟的新基因。
首先，巴羅納斯等人使用全基因組CRISPR-KO文庫和已建立的生長(zhǎng)板體外模型來鑒定軟骨細(xì)胞增殖和成熟的新基因和途徑。他們篩選了6億個(gè)小鼠軟骨細(xì)胞，以確定被敲除后會(huì)改變細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟的基因，最后他們發(fā)現(xiàn)了145個(gè)基因，這些基因大多與骨骼疾病有關(guān)，對(duì)生長(zhǎng)板成熟和骨骼形成至關(guān)重要。
接著，巴羅納斯等人對(duì)其初步篩選進(jìn)行了薈萃分析，并將其與人類身高GWAS的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。比較分析顯示，影響軟骨細(xì)胞的基因與GWASs發(fā)現(xiàn)的“身高基因”熱點(diǎn)重疊，從而精確定位了人類DNA中可能決定身高的基因。巴羅納斯等人發(fā)現(xiàn)，過去已有研究表明，“身高基因”導(dǎo)致軟骨細(xì)胞提前成熟。這表明，影響軟骨細(xì)胞成熟的基因變化可能對(duì)身高影響更大。
全基因組篩選揭示軟骨細(xì)胞增殖和成熟的基因和途徑結(jié)果。圖片來源：《細(xì)胞基因組學(xué)》論文
為了驗(yàn)證初次篩選，巴羅納斯等人還進(jìn)行了二次篩選，90%的基因得到了驗(yàn)證。不過巴羅納斯等人在論文中指出，二次篩選中沒有包括所有影響生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞成熟的已知基因，因此在進(jìn)行基因敲除時(shí)，可能遺漏了相關(guān)基因。
論文通訊作者、美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)的諾拉·倫塔爾（Nora Renthal）指出，對(duì)小鼠細(xì)胞的研究可能不能完全適用于人類，GWASs是觀察性研究，并不能完全說明身高的因果關(guān)系。但她們的研究提供了一種新的方法來連接這兩種研究，并為人類遺傳學(xué)提供了新的見解。
倫塔爾等人在論文中表示，未來對(duì)145個(gè)靶點(diǎn)中的每一個(gè)進(jìn)行機(jī)制研究，都可能有助于更全面地了解生長(zhǎng)板的遺傳學(xué)。她們希望基于目前的數(shù)據(jù)，提供一種工具來推進(jìn)對(duì)單個(gè)基因和基因網(wǎng)絡(luò)的研究，從而推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。接下來，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃了解激素對(duì)軟骨細(xì)胞的影響。他們還將研究145個(gè)已知與骨骼生長(zhǎng)無關(guān)的基因。
“我見過一些骨骼發(fā)育不良的患者，沒有任何治療方法，因?yàn)榛蚴顾麄兊墓趋篱L(zhǎng)成這樣。” 倫塔爾說，“我希望我們對(duì)生長(zhǎng)板生物學(xué)了解得越多，我們就越能在早期干預(yù)骨骼生長(zhǎng)和改善患兒的生活。”
參考資料：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100299
（原標(biāo)題：你的“軟骨”不可小覷，美國(guó)最新研究發(fā)現(xiàn)潛在“身高基因”）
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