在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中，貝伐珠單抗（Bevacizumab）和檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）的組合將早期診斷出肝細(xì)胞癌的患者在手術(shù)或熱治療后復(fù)發(fā)的幾率降低了28%。
哈佛醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)家丹·杜達(dá)（Dan Duda）擔(dān)心研究人員和制藥公司匆忙將藥物組合納入試驗(yàn)，而不考慮癌癥的類型、治療時(shí)間和時(shí)間等變量。
肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要組織學(xué)亞型，占原發(fā)性肝癌的90%，HCC死亡率高，是全世界癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。
(相關(guān)資料圖)
HCC患者在切除腫瘤后，經(jīng)常面臨焦慮的等待。多達(dá)一半的患者在經(jīng)過(guò)手術(shù)或用熱量破壞腫瘤的治療后2年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，科學(xué)界尚無(wú)對(duì)策。
血管生成抑制劑（Angiogenesis inhibitors）在過(guò)去一直被視為一種“失敗”的癌癥療法，其原理是通過(guò)切斷腫瘤的血液供應(yīng)來(lái)限制腫瘤的生長(zhǎng)，但是在過(guò)去的臨床試驗(yàn)中從未達(dá)到研究者的預(yù)期：它僅能延長(zhǎng)患者數(shù)月的生命，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制和途徑逃脫抗血管生成治療，使血管生成抑制劑“失效”。
聯(lián)合用藥策略或可破局。在2023年4月舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）會(huì)議上，新加坡杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Duke-NUS Medical School）的肝臟外科醫(yī)生皮爾斯·周（Pierce Chow）展示了血管生成抑制劑——檢查點(diǎn)抑制劑組合治療HCC效果的數(shù)據(jù)。他透露，在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中，貝伐珠單抗（Bevacizumab）和檢查點(diǎn)抑制劑atezolizumab（阿替利珠單抗）的組合將早期診斷出HCC的患者在手術(shù)或熱治療后復(fù)發(fā)的幾率降低了28%。其中，檢查點(diǎn)抑制劑（Checkpoint inhibitors）釋放免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞攻擊腫瘤，以達(dá)到治療的目的。
周表示，研究人員仍在跟蹤患者，以確定這些益處是否持續(xù)存在，并且這種組合是否會(huì)增加生存率。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月16日，《科學(xué)》（Science）雜志報(bào)道稱，這是HCC復(fù)發(fā)治療史上的“第一次”。如果這一組合獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，這將是過(guò)去4年獲批的第8種組合型藥物。
聯(lián)合用藥的作用機(jī)制
“結(jié)合這兩類藥物有一個(gè)非常明確的理由?！奔幽么蠖鄠惗啻髮W(xué)（University of Toronto）腫瘤免疫學(xué)家羅伯特·科貝爾（Robert Kerbel）說(shuō)。據(jù)悉，現(xiàn)有200多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在各種癌癥中測(cè)試這種組合，有證據(jù)表明，血管生成抑制劑幫助抗癌T細(xì)胞深入腫瘤。
20世紀(jì)90年代后期，人們對(duì)血管生成抑制劑抱有巨大的期望。它有令人信服的作用原理：渴望氧氣和營(yíng)養(yǎng)的腫瘤必須刺激新血管的生長(zhǎng)，血管生成抑制劑則可以阻止這些新血管形成，從而“餓死”腫瘤，抑制其生長(zhǎng)。但在隨后的研究中，人們的希望破滅了：使用血管生成抑制劑后，腫瘤變得耐藥，或通過(guò)其他機(jī)制來(lái)獲取血液。“藥物沒(méi)有獲得預(yù)期的療效，這是一次潰敗?！庇?guó)牛津大學(xué)（University of Oxford）腫瘤病理學(xué)家弗朗切斯科·佩澤拉（Francesco Pezzella）說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以通過(guò)現(xiàn)有的血管生長(zhǎng)，而非依賴于新血管的生成。
盡管如此，血管生成抑制劑仍然能夠起到一些對(duì)抗腫瘤的效果。2004年，單克隆抗體（由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的抗體）貝伐珠單抗獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，用于晚期結(jié)腸癌治療，此后其他十幾種血管生成抑制劑加入了抗腫瘤藥物庫(kù)，這類藥物通常能將患者的生命延長(zhǎng)幾個(gè)月。 “它們非常擅長(zhǎng)控制疾病，但不能治愈。”美國(guó)范德比爾特大學(xué)（Vanderbilt University）醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家布賴恩·里尼（Brian Rini）說(shuō)。
為了取得更好的療效，科學(xué)家們一直在嘗試藥物組合的思路，他們?cè)谝勋@批的抗癌藥物中尋找血管生成抑制劑的配對(duì)藥物，測(cè)試它們是否能協(xié)同工作。25年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的血管是臃腫、扭曲和滲漏的。20世紀(jì)90年代后期，哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）的腫瘤生物學(xué)家拉克什·賈恩（Rakesh Jain）注意到血管生成抑制劑可以使腫瘤內(nèi)的血管“正?；保碳に鼈冏冋?、變直并變得不那么多孔。2001年，賈恩發(fā)表了“血管正?；钡募僬f(shuō)。
“雖然起初有爭(zhēng)議，但這種解釋現(xiàn)在被廣泛接受。”牛津大學(xué)癌癥生物學(xué)家安妮特·馬格努森（Anette Magnussen）評(píng)價(jià)道。
賈恩的發(fā)現(xiàn)可能解釋了免疫檢查點(diǎn)抑制劑——血管生成抑制劑的組合為什么富有成效：異常的血管使腫瘤內(nèi)部缺氧，抑制T細(xì)胞發(fā)揮攻擊腫瘤的作用。血管生成抑制劑可以恢復(fù)腫瘤的正常循環(huán)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制條件，并允許靶向腫瘤的T細(xì)胞攻擊腫瘤。賈恩說(shuō)：“使腫瘤血管正?；赡軙?huì)有另一個(gè)好處——控制轉(zhuǎn)移，即控制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到身體的其他部位。缺氧的腫瘤就像一只受傷的老虎，比正常狀態(tài)下更危險(xiǎn)，因?yàn)樗菀揍尫趴梢栽谄渌胤街匦露ㄎ缓徒⑿履[瘤的細(xì)胞?！?/p>
嘗試和挑戰(zhàn)
據(jù)《科學(xué)》報(bào)道，目前為止，已有數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了檢查點(diǎn)抑制劑——血管生成抑制劑的組合。有些被證明是有毒的，有些失敗了。然而，這些研究仍然為FDA批準(zhǔn)肝癌、腎癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌的新療法提供了證據(jù)。
除了匹配和組合現(xiàn)有的藥物之外，研究人員還在開發(fā)新的藥物。例如初創(chuàng)生物技術(shù)公司DynamiCure正在開發(fā)新的血管生成抑制劑，其藥物會(huì)更安全，且可以與檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用。該公司已經(jīng)開啟了一項(xiàng)關(guān)于一種刺激血管正?；目贵w的臨床試驗(yàn)。
需要注意的是，血管生成抑制劑——檢查點(diǎn)抑制劑組合的策略仍面臨許多挑戰(zhàn)。首先，大多數(shù)血管生成抑制劑直接或間接阻礙一種刺激血管生長(zhǎng)的分子——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），但正常組織也需要VEGF，因此該藥物會(huì)引起出血、高血壓和中風(fēng)等副作用。
除副作用外，研究人員還需要更好的方法來(lái)確定腫瘤是否對(duì)藥物的“二重奏”有反應(yīng)。馬格努森說(shuō)，“在人類中使用這種策略的挑戰(zhàn)在于，如何以具有成本效益和時(shí)間效益的方式監(jiān)測(cè)血管正?；??！?/p>
HMS癌癥生物學(xué)家丹·杜達(dá)（Dan Duda）擔(dān)心研究人員和制藥公司匆忙將藥物組合納入試驗(yàn)，而不考慮癌癥的類型、治療時(shí)間和時(shí)間等變量?！拔覀冋诜概c第一次使用血管生成抑制劑相同的錯(cuò)誤，”他說(shuō)，“我們應(yīng)該慢慢來(lái)，思考一下。”
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