近年來，作為率先獲批上市的癌癥免疫療法，PD-（L）1檢查點(diǎn)抑制劑引領(lǐng)了癌癥治療的變革。因此，PD-（L）1也成為國內(nèi)外最熱門的創(chuàng)新賽道。
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據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，截至2023年3月底，中國市場已有16個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品獲批上市，其中PD-1獲批上市10款（8款國產(chǎn)，2款進(jìn)口）。同時(shí)，國內(nèi)還有上百企業(yè)涉足PD-1研發(fā)。
作為行業(yè)公認(rèn)的“內(nèi)卷之王”，PD-1賽道任何風(fēng)吹草動(dòng)都備受關(guān)注。近日，國產(chǎn)企業(yè)PD-1產(chǎn)品上市申請首次遭國家藥監(jiān)局拒批。根據(jù)國家藥監(jiān)局政務(wù)服務(wù)門戶官網(wǎng)信息顯示，嘉和生物的PD-1產(chǎn)品杰諾單抗注射液（GB226）出現(xiàn)在《2023年06月09日藥品通知件待領(lǐng)取信息發(fā)布》名單中，因?yàn)闆]有藥品批準(zhǔn)文號，意味著其未能獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，這也是國內(nèi)至今首個(gè)被拒批的國產(chǎn)PD-1。隨后6月12日，嘉和生物在港交所發(fā)布公告確認(rèn)了這一消息，并強(qiáng)調(diào)公司預(yù)計(jì)其他臨床試驗(yàn)或公司其他候選藥物的開發(fā)進(jìn)展將不會(huì)受到影響。
嘉和生物方面在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)表示，GB226是全球范圍內(nèi)第一個(gè)以復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移外周T細(xì)胞淋巴瘤為適應(yīng)癥申請的PD-1產(chǎn)品。外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）包括超過20種亞型，其中最常見的有NK/T細(xì)胞亞型、非特指型（NOS）、漸變大T細(xì)胞亞型等。各亞型發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，部分亞型發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前全球沒有PD-1產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于PTCL的治療。所以國家藥審中心對于相關(guān)適應(yīng)癥產(chǎn)品的審評更為謹(jǐn)慎。
“鑒于市場‘內(nèi)卷’嚴(yán)重，我們從去年開始，在核算現(xiàn)金流預(yù)期的時(shí)候，已經(jīng)把PD-1的部分剝離出去了。從2022年開始，嘉和生物的核心產(chǎn)品就轉(zhuǎn)變?yōu)镚B491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）雙抗、GB263T（EGFR/cMET/cMET）三抗?！奔魏蜕锓矫嬲f，當(dāng)前這三款核心產(chǎn)品的進(jìn)展都非常順利。
截至6月13日午間收盤，嘉和生物跌0.56%，報(bào)1.77港元，市值8.96億港元。“市值的部分，是去年已經(jīng)擠壓掉的，而此次PD-1拒批，對于我們的業(yè)務(wù)、現(xiàn)金流，都沒有影響?！?在談及目前的市值情況時(shí)，嘉和生物方面說。
此次拒批事件，或?qū)⒊蔀閲鴥?nèi)PD-1市場的分水嶺，將對眾多仍處于臨床研究階段的布局者帶來深遠(yuǎn)影響。與此同時(shí)，國產(chǎn)PD-1闖關(guān)FDA今年有望迎突破，日前FDA已經(jīng)完成對君實(shí)生物特瑞普利單抗中國生產(chǎn)基地的許可前檢查。
賽道“內(nèi)卷”加劇
PD-1市場“內(nèi)卷”是公認(rèn)的嚴(yán)峻,而從目前各家藥企公布的PD-1業(yè)績表現(xiàn)來看，競爭白熱化更是被表現(xiàn)的淋漓盡致。
在國產(chǎn)PD-1布局企業(yè)中，百濟(jì)神州保持相對穩(wěn)定的增長態(tài)勢。根據(jù)財(cái)報(bào)，2022年，百濟(jì)神州自研產(chǎn)品抗PD-1抗體百澤安（替雷利珠單抗）實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)勁增長，百澤安在中國的銷售額達(dá)到28.59億元，美股財(cái)報(bào)顯示，同比增幅達(dá)66%。
全球化布局方面，百澤安已在全球8個(gè)國家或地區(qū)遞交新藥上市申請，包括美國、歐盟、英國、瑞士、澳大利亞、新西蘭、韓國、巴西等，申報(bào)適應(yīng)癥包括食管鱗癌（ESCC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等多個(gè)重要領(lǐng)域。其中，F(xiàn)DA正在審評的百澤安用于二線治療ESCC的新藥上市申請備受市場關(guān)注。財(cái)報(bào)顯示，百濟(jì)神州將攜手諾華，盡早推動(dòng)相關(guān)現(xiàn)場核查工作，預(yù)計(jì)FDA將于今年內(nèi)做出審評決議。這也意味著，百澤安有望實(shí)現(xiàn)PD-1領(lǐng)域國際化“零的突破”。
作為百澤安最大的競爭對手，恒瑞醫(yī)藥盡管并未公布PD-1卡瑞麗珠單抗的具體業(yè)績銷售情況，但在財(cái)報(bào)中，恒瑞醫(yī)藥披露，2022年公司創(chuàng)新藥銷售金額為81.16億元。也有業(yè)內(nèi)人士分析認(rèn)為，2021年，在100張床位的規(guī)模以上醫(yī)院，卡瑞麗珠單抗的采購數(shù)量合計(jì)為44.27萬瓶，按照2928元/瓶的價(jià)格計(jì)算，銷售金額約13億。2022年，在同等統(tǒng)計(jì)口徑下，卡瑞麗珠單抗的采購數(shù)量為46.74萬瓶，增長幅度僅僅為5.6%，這也意味著昔日國內(nèi)市場PD-1銷售金額第一的鐵王座已經(jīng)拱手讓人。
至于信達(dá)生物的信迪利單抗，通過其合作伙伴禮來的年報(bào)可以發(fā)現(xiàn)，2022年信迪利單抗銷售收入有所下滑，實(shí)現(xiàn)2.93億美元的營收，同比下降30%，在2021年該產(chǎn)品就實(shí)現(xiàn)了4億美元的收入。而這款產(chǎn)品，2022年因?yàn)?“出?！笔茏鑲涫苁袌鲫P(guān)注。
同樣在大力推動(dòng)“出?！钡膰a(chǎn)首個(gè)上市的PD-1單抗特瑞普利單抗的業(yè)績表現(xiàn)則較為可觀。根據(jù)君實(shí)生物財(cái)報(bào)，2022年，君實(shí)生物實(shí)現(xiàn)營收14.53億元。其中，核心產(chǎn)品特瑞普利單抗(拓益)在國內(nèi)市場實(shí)現(xiàn)銷售收入7.36億元，同比增長78.77%。隨著商業(yè)化能力提升，銷售邁入正向循環(huán)。
在“出?！边M(jìn)展方面，君實(shí)生物在今年3月底也宣布與康聯(lián)達(dá)生技（Rxilient Biotech）聯(lián)合設(shè)立合資公司在東南亞地區(qū)9個(gè)國家，包括泰國、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、越南，對抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗進(jìn)行合作開發(fā)和商業(yè)化。這是繼北美、中東、北非后，特瑞普利單抗達(dá)成的又一項(xiàng)“出?！崩锍瘫浜Ｍ鈽I(yè)務(wù)已累計(jì)拓展至超過30個(gè)國家。
而在適應(yīng)癥拓展方面，國家藥品監(jiān)督管理局已受理君實(shí)生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療并本品單藥作為輔助治療后鞏固治療，用于可切除III期非小細(xì)胞肺癌的治療的新適應(yīng)癥上市申請，成為特瑞普利單抗在中國遞交的第七項(xiàng)上市申請。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，由于國內(nèi)外PD-1/PD-L1單抗的市場規(guī)模仍在逐年擴(kuò)大，大部分企業(yè)已經(jīng)完成了商業(yè)化團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)調(diào)整及優(yōu)化，加強(qiáng)進(jìn)行市場滲透率。后續(xù)，從競爭方向來看，得適應(yīng)癥者得天下，這也可以解釋為何目前各家都在加速推動(dòng)適應(yīng)癥的拓展。
“從最初十幾萬美元的年治療費(fèi)用到如今經(jīng)醫(yī)保報(bào)銷后的‘萬元時(shí)代’，PD-1/L1已陷入‘內(nèi)卷’，企業(yè)要想獲得一席之地必須向差異化的方向發(fā)展?！鄙鲜龇治鰩熣f。
“內(nèi)卷”破局在路上
國產(chǎn)PD-1的競爭格局已經(jīng)從曾經(jīng)的國產(chǎn)“四小龍”發(fā)展到了如今10款獲批產(chǎn)品的混戰(zhàn)。PD-1無疑已成為“卷王”品種。
而從目前的市場情況來看，嘉和生物的退出不失為明智之舉。早在2020年，杰諾單抗就向國家藥監(jiān)局遞交了上市申請，于同年7月獲得國家藥監(jiān)局受理，且被納入擬優(yōu)先審評，申請上市適應(yīng)癥為用于治療復(fù)發(fā)性/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，但歷時(shí)近三年，最終還是被拒批。
在這款產(chǎn)品上市申請被拒背后是諸多在排隊(duì)等上市的現(xiàn)實(shí)。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，蓬勃的商業(yè)前景引來眾多公司競相參與其中，從而導(dǎo)致PD-1/L1市場競爭愈發(fā)激烈、研發(fā)日益扎堆。目前，全球研究PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)已突破5600項(xiàng)，免疫療法的前景錯(cuò)綜復(fù)雜，這讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)和支付方都感到擔(dān)憂。
另據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，截至2023年3月底，國內(nèi)已有16個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品獲批上市，其中，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗PD-L1單克隆抗體阿得貝利單抗在2023年初獲批上市，成為國內(nèi)第五個(gè)獲批上市的PD-L1抑制劑。另外還有5個(gè)產(chǎn)品正在申請上市，例如，石藥集團(tuán)的SG001和正大天晴的TQB2450，預(yù)計(jì)將在明年初陸續(xù)獲批上市。同時(shí)，已上市的16個(gè)PD-1/L1產(chǎn)品中，有8個(gè)產(chǎn)品正在申請更多的新適應(yīng)癥。
針對這一現(xiàn)象，有藥企高管對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，這樣的同質(zhì)化，所造成的影響已經(jīng)顯現(xiàn)：國內(nèi)企業(yè)大量低水平重復(fù)建設(shè)、創(chuàng)新賽道擁擠，導(dǎo)致要素價(jià)格大幅上漲，大量浪費(fèi)社會(huì)資源；資本泡沫嚴(yán)重、非理性追捧，使得大批Biotech公司被裹挾在行業(yè)大潮之中，缺乏對公司發(fā)展戰(zhàn)略、如何提升核心競爭力的深度思考，最終結(jié)果是藥企和資本均無法獲得預(yù)期的回報(bào)。
“PD-1產(chǎn)品市場內(nèi)卷情況較為嚴(yán)重，不過PD-1產(chǎn)品在不同的瘤種上的適應(yīng)癥獲批進(jìn)展情況不盡相同，差異化也較大。作為一家國際化的生物醫(yī)藥企業(yè)，需要對整條價(jià)值鏈的能力進(jìn)行評估、構(gòu)建。歐美市場的新藥研發(fā)體系、監(jiān)管要求、臨床資源及后續(xù)商業(yè)化模式，以及在歐美市場持續(xù)融資，對絕大部分的國內(nèi)企業(yè)而言都是相對新的課題。”上述藥企高管說。
IQVIA方面也分析指出，激烈的競爭態(tài)勢和創(chuàng)新浪潮為未來的PD-1/PD-L1市場帶來了巨大挑戰(zhàn)，但創(chuàng)新者仍可考慮下述四點(diǎn)因素，抓住有價(jià)值的機(jī)會(huì)。但只要以恰當(dāng)?shù)膽?zhàn)略和開放的心態(tài)擁抱合作，創(chuàng)新者仍能在新型PD-1/PD-L1療法中獲得成功。具體可以從以下四個(gè)層面出發(fā)：
一是，差異化。瞄準(zhǔn)目前PD-1/PD-L1療法未能滿足的患者群體的需求；同類最佳的療效和安全性；空白領(lǐng)域（如冷腫瘤）首創(chuàng)，并成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。
二是，精準(zhǔn)性。生物標(biāo)志物帶來的精準(zhǔn)性將在宣導(dǎo)有針對性和差異化的PD-1/PD-L1藥物價(jià)值主張時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用；將生物標(biāo)志物納入新型PD-1/PD-L1療法的共同開發(fā)中至關(guān)重要。三是，可選擇性。PD-1/PD-L1資產(chǎn)的真正價(jià)值在于提供開發(fā)的靈活性，即成為新型聯(lián)合療法的一部分，從而創(chuàng)造差異性，而不在于其本身作為單一療法的商業(yè)潛力；避免過度依賴第三方進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)
四是，合作關(guān)系。建立戰(zhàn)略伙伴關(guān)系網(wǎng)絡(luò)對PD-1/PD-L1的成功至關(guān)重要，一方面，與其他腫瘤公司進(jìn)行聯(lián)合治療；另一方面，診斷機(jī)構(gòu)與生物標(biāo)志物之間存在相互依賴關(guān)系。
盡管PD-1/L1市場內(nèi)卷形勢嚴(yán)峻，但這并不妨礙這依舊是最具活力的細(xì)分市場之一。IQVIA數(shù)據(jù)指出，過去五年，其表現(xiàn)明顯優(yōu)于全球抗腫瘤藥市場，5年復(fù)合增長率為45%，是抗腫瘤藥整體增長率的3倍，按廠商出廠價(jià)計(jì)算，2021年全球市場規(guī)模達(dá)360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，未來增長預(yù)計(jì)將放緩至15%（5年復(fù)合增長率），預(yù)測到2025年，這一領(lǐng)域的全球銷售額將達(dá)到580億美元。后續(xù)，誰能奪得更多市場份額，仍需時(shí)間驗(yàn)證。
（文章來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道）
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