2022年伊始，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了全球首例人體多基因編輯豬的心臟異種移植。近日，這位患者在生存2個(gè)月后不幸離世。這樣的結(jié)果讓大家明白，異種器官移植距離真正的臨床應(yīng)用還有很遠(yuǎn)，但在科學(xué)研究上，這已經(jīng)是極大的進(jìn)步了。異種器官移植有望從很大程度上解決器官來(lái)源難的問(wèn)題，但又引發(fā)了更多討論，為什么選擇豬作為器官供體？跨物種移植，人還能稱之為人嗎？異種器官移植技術(shù)離我們還有多遠(yuǎn)？
為何選擇豬為器官供體
器官移植是從根本上治療器官衰竭的唯一方法。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，臨床人體器官（如肝、腎、心等）移植技術(shù)已趨于成熟，并挽救了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的生命。
然而，供體器官嚴(yán)重短缺，導(dǎo)致大量患者由于不能及時(shí)得到救治而死亡。僅以我國(guó)為例，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年開(kāi)展的器官移植手術(shù)的患者不到2萬(wàn)例。而等待器官移植的患者卻高達(dá)150萬(wàn)，并且該數(shù)字還在以每年約30萬(wàn)例的數(shù)量遞增。世界范圍內(nèi)也是如此。
為了解決臨床器官供體短缺難題，科學(xué)家把目光轉(zhuǎn)向了動(dòng)物器官上，即異種器官移植——這是指將器官?gòu)囊粋€(gè)物種移植到另一個(gè)物種體內(nèi)。
那么，為什么豬會(huì)被選中？
這就要從異種器官移植研究的歷史說(shuō)起了。異種器官移植研究已開(kāi)展了幾十年，科學(xué)家們首先選擇的是和人類(lèi)親緣關(guān)系很近的黑猩猩、狒狒等靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行臨床應(yīng)用探索——對(duì)因器官衰竭而瀕臨死亡的患者，開(kāi)展早期異種器官移植。早在20世紀(jì)60年代，美國(guó)科學(xué)家就將黑猩猩的腎臟異種移植到患者體內(nèi)，那位患者生存了9個(gè)月。20世紀(jì)八九十年代，美國(guó)科學(xué)家又分別將狒狒的心臟和肝臟移植給一個(gè)新生兒和一位35歲患者，取得了20天和70天的生存記錄。
然而，隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物并不適于作為異種器官供體。主要原因是這些靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物大都屬于野生動(dòng)物，可能將自然界中微生物傳播給人類(lèi)。同時(shí)，狒狒、猴子等動(dòng)物的器官較小，難以用于成人移植；而黑猩猩屬于瀕危動(dòng)物，不適合作為供體對(duì)象。
相較而言，體重在80公斤左右的小型豬在多個(gè)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。作為人類(lèi)最早馴養(yǎng)的動(dòng)物之一，豬千百萬(wàn)年來(lái)和人類(lèi)共存，將自然界微生物傳播給人類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)較小——滿足“無(wú)特定微生物”（DPF）標(biāo)準(zhǔn)的豬已被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可開(kāi)展臨床應(yīng)用。更重要的是，小型豬的器官大小、生理功能等指標(biāo)和人類(lèi)比較接近。例如，豬心臟大小、結(jié)構(gòu)、心率都和人類(lèi)相近；如果將小型豬心臟和人類(lèi)心臟放一塊，普通人很難區(qū)分。此外，豬是多胎動(dòng)物，易于繁育和基因改造。因此，目前小型豬被公認(rèn)為異種器官移植最為理想的供體。
臨床應(yīng)用還遠(yuǎn)嗎
盡管異種器官移植解決了很多問(wèn)題，給更多病人帶來(lái)希望。但也有很多很難逾越的瓶頸。
例如，人體對(duì)異種動(dòng)物器官的排斥反應(yīng)比人源器官移植強(qiáng)烈得多，并伴隨微血栓形成等復(fù)雜副反應(yīng)。而這種排斥無(wú)法單純用藥進(jìn)行有效克服，這是制約該技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。
為此，科學(xué)家通過(guò)將導(dǎo)致異種器官排斥的免疫、生理等基因進(jìn)行修改，制備了適于異種器官移植的基因編輯豬——也就是美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心此次進(jìn)行器官移植的供體。
在之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，分別移植了基因編輯豬腎臟和心臟的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，已經(jīng)存活超過(guò)499天和180天。也正是基于這些研究，科學(xué)家認(rèn)為豬器官異種移植轉(zhuǎn)化應(yīng)用時(shí)機(jī)日趨成熟，才有了我們今天看到的首例基因編輯豬心臟人體移植。
那么，是不是所有重要器官都能由基因編輯豬來(lái)提供呢？
答案是否定的。不同器官的免疫學(xué)和生理學(xué)屬性不同，這導(dǎo)致不同器官移植后的器官排斥特征也各不相同。目前，豬的腎臟、心臟已可在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物上移植后長(zhǎng)期存活。但是，豬的肝臟和肺臟等器官在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)移植后仍會(huì)在較短時(shí)間內(nèi)被排斥，尚未達(dá)到臨床轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)。因此，當(dāng)前最有希望短期內(nèi)應(yīng)用于臨床異種器官移植的是豬的心臟和腎臟。
但總體來(lái)說(shuō)，目前的異種器官移植的技術(shù)成熟度還未到可以快速、大規(guī)模應(yīng)用于臨床的標(biāo)準(zhǔn)。
在基因編輯豬腎臟異種移植方面，基于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的器官移植評(píng)價(jià)是衡量異種器官移植技術(shù)成熟度的主要標(biāo)尺，目前已有多個(gè)團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物移植后的長(zhǎng)期存活。但尚未獲得可滿足臨床試驗(yàn)的成功率要求，還在進(jìn)一步探索中。
在異種心臟移植方面，目前僅有德國(guó)慕尼黑的研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了豬心臟原位移植生存超過(guò)6個(gè)月。而美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mohiuddin博士團(tuán)隊(duì)，此前公開(kāi)報(bào)道的豬心臟在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物原位移植的最長(zhǎng)生存時(shí)間還不足2個(gè)月，并未達(dá)到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的技術(shù)成熟度。
即便在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得較大突破，移植到人身上，也還有很長(zhǎng)的路要走——人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物還是存在很多差異的，該技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍然需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。
所以，需要指出的是，這個(gè)全球首例基因編輯豬心臟移植并非是真正的臨床試驗(yàn)，而是美國(guó)相關(guān)管理部門(mén)出于對(duì)患者的“同情用藥”（compassionate use），特批的手術(shù)——這位患者無(wú)法通過(guò)機(jī)械泵維持生命，且不滿足獲得異體人類(lèi)心臟移植的標(biāo)準(zhǔn)，如不開(kāi)展手術(shù)將很快面臨死亡。
用于臨床的技術(shù)需要謹(jǐn)慎謹(jǐn)慎再謹(jǐn)慎。應(yīng)該承認(rèn)，作為新型技術(shù)，異種器官移植還有很多局限。雖然目前科學(xué)家能對(duì)幾十個(gè)豬的基因進(jìn)行編輯，制備復(fù)雜的基因編輯豬，但哪些基因編輯是必要的，哪些基因的導(dǎo)入可能是有害的，這些問(wèn)題仍沒(méi)有確定答案，需要大量研究加以證實(shí)。
還有哪些問(wèn)題需要解答
即便異種器官移植能夠攻克免疫排斥等技術(shù)關(guān)口，就高枕無(wú)憂了嗎？或許，也不能。人們還有很多顧慮。作為這方面的研究者，我們經(jīng)常被親朋好友問(wèn)到很多問(wèn)題，比較集中的有以下兩個(gè)。
問(wèn)題一：異種器官移植會(huì)不會(huì)改變?nèi)祟?lèi)習(xí)性？
有報(bào)道稱患者在接受人體器官移植手術(shù)后，脾氣、習(xí)慣、性格會(huì)有較大改變，接近于器官供者。對(duì)于該現(xiàn)象，科學(xué)家還沒(méi)有明確的解釋。我們知道，調(diào)控人類(lèi)情緒、判斷的主要器官是大腦，因此，沒(méi)有必要擔(dān)心移植動(dòng)物器官會(huì)影響人類(lèi)的行為或性格。
問(wèn)題二：異種器官移植會(huì)不會(huì)讓人感染新疾病？
異種器官移植可能導(dǎo)致的微生物傳播風(fēng)險(xiǎn)是科學(xué)家重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題之一。如前述，豬作為家畜和人類(lèi)長(zhǎng)期共存，攜帶嚴(yán)重危害人類(lèi)的微生物概率相對(duì)較小。并且，開(kāi)展異種器官移植的豬需要在特殊潔凈環(huán)境中飼養(yǎng)，并滿足嚴(yán)格的微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。
其實(shí)，豬胰島異種移植已在臨床應(yīng)用了多年，目前尚未發(fā)現(xiàn)任何一例致病微生物跨物種傳播的事件。因此，國(guó)際科學(xué)界普遍認(rèn)為豬器官異種移植帶來(lái)的跨種屬致病微生物傳播風(fēng)險(xiǎn)很小。當(dāng)然，科學(xué)家仍然會(huì)對(duì)已開(kāi)展或?qū)⒁_(kāi)展的豬器官異種移植患者，及與其接觸人群進(jìn)行長(zhǎng)期、嚴(yán)密的追蹤，將風(fēng)險(xiǎn)盡可能控制到最低程度。
全球首例豬心臟臨床異種移植的結(jié)果表明，基因編輯豬的心臟具有維持人類(lèi)生命活動(dòng)的潛能，異種移植方案可以較好地避免超級(jí)急性移植排斥反應(yīng)，但也預(yù)示異種器官移植技術(shù)的臨床應(yīng)用仍需要克服諸多挑戰(zhàn)。
我國(guó)在異種器官移植研究領(lǐng)域起步相對(duì)較晚，還未實(shí)現(xiàn)豬器官在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物移植后長(zhǎng)期存活，但已有多家研究機(jī)構(gòu)已成功制備適于異種移植的多基因編輯豬，并在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物上開(kāi)展了豬器官移植臨床前研究。相信在不久的將來(lái)，我國(guó)科研團(tuán)隊(duì)會(huì)在異種器官移植領(lǐng)域取得更多原創(chuàng)性突破，推動(dòng)異種器官移植的臨床應(yīng)用。
前途是光明的，但道路是曲折的。異種器官移植技術(shù)更快、更好、更安全地造福人類(lèi)，離不開(kāi)各界的團(tuán)結(jié)協(xié)助和共同努力。期待在不久的將來(lái)，異種器官移植會(huì)成為常規(guī)療法，器官短缺不再是難題。
（作者：胡正、楊永廣，均系吉林大學(xué)第一醫(yī)院教授）
標(biāo)簽： 異種移植 臨床應(yīng)用
