當前，全球約有7.5億人患有甲狀腺疾病。彌漫性毒性甲狀腺腫是甲狀腺功能亢進的主要疾病表型，屬于自身免疫性疾病，在人群中的總發(fā)病率約為1%，但目前臨床上還沒有很好的治療手段。
8月8日，《自然》發(fā)表了中科院上海藥物研究所研究員徐華強、蔣軼、北京協(xié)和醫(yī)院教授張抒揚等合作完成的研究，揭示了自身免疫性甲亢甲減的分子機制。該研究不僅揭示了促甲狀腺激素（TSH）與促甲狀腺素受體（TSHR）相互作用的細節(jié)模式，還揭示了自身免疫性抗體M22與TSHR相互作用的分子細節(jié)，為臨床開發(fā)用于治療甲狀腺相關(guān)疾病的抗體或小分子藥物提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)。
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“這項研究最大的亮點，在于首次揭示了自身免疫性抗體如何誘導GPCR的激活或抑制從而引發(fā)相關(guān)疾病的發(fā)生。”該論文的共同第一作者、中科院上海藥物所博士段佳在接受《中國科學報》采訪時表示。
近年來，甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)病率正逐年上升，我國甲狀腺相關(guān)疾病的總患病率高達20%。甲狀腺的主要生理功能是分泌甲狀腺素調(diào)控機體能量代謝，而這一功能的實現(xiàn)依賴于甲狀腺細胞表面的TSHR感知垂體細胞分泌的TSH信號。
段佳告訴記者，TSHR在介導甲狀腺發(fā)揮正常的生理功能外，也參與了自身免疫性甲亢甲減的發(fā)生發(fā)展。機體免疫系統(tǒng)被異常激活后，能夠產(chǎn)生大量激活型抗體和抑制性抗體，這些抗體可直接作用于TSHR引起受體被過度激活或抑制，從而引發(fā)甲亢或甲減的發(fā)生。
在過往的研究中，由于TSH和TSHR結(jié)構(gòu)的復雜性及不穩(wěn)定性，目前仍無相關(guān)結(jié)構(gòu)信息被報道。TSH是用于輔助治療甲狀腺癌的重要臨床藥物，同時也是包括McCune-Albright 綜合征、垂體促甲狀腺激素腺瘤以及原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥在內(nèi)的多種重大罕見病的重要靶標和關(guān)鍵分子。
但仍有諸多問題困擾著科研人員，比如TSH如何作用于TSHR引發(fā)甲狀腺素分泌的分子機制；人源激活型抗體和抑制性抗體是如何作用于TSHR繼而引發(fā)受體激活或抑制的機制；激活型抗體與激素TSH激活TSHR的方式有何區(qū)別。此外，靶向TSHR的小分子別構(gòu)激動劑是如何激活受體的分子機制也一直是研究的重點。
為了探究TSHR在體內(nèi)如何介導人體正常生理功能和疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制，研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，分別對TSH激活TSHR形成的Gs復合物、人源激活型抗體M22激活TSHR形成的Gs復合物以及人源抑制型抗體結(jié)合的TSHR進行了結(jié)構(gòu)重塑。
通過系統(tǒng)研究TSHR與內(nèi)源性激素TSH和小分子激動劑ML-109的結(jié)構(gòu)，研究人員揭示了激素TSH和別構(gòu)激動劑ML-109誘導受體激活的機制；此外，通過解析激活型抗體M22和抑制型抗體K1-70與TSHR的結(jié)構(gòu)，他們還發(fā)現(xiàn)了TSHR 如何被自身免疫性抗體激活或抑制的結(jié)構(gòu)基礎，從而為針對TSHR功能異常從而引發(fā)的自身免疫性疾病的抗體藥物和小分子藥物發(fā)現(xiàn)提供了更加清晰的模板和思路。
段佳告訴《中國科學報》，下一步，團隊將繼續(xù)深入研究靶向TSHR的抗體藥物的設計與開發(fā)，從而實現(xiàn)有效治療彌漫性毒性甲狀腺腫等自身免疫性甲狀腺疾病。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05173-3
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