當(dāng)前消息！肝特異性納米對(duì)比劑與磁共振肝膽成像取得新進(jìn)展

2022-12-19 16:54:54
中國(guó)科學(xué)報(bào) 發(fā)布時(shí)間：2022/12/19 16:05:01
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肝特異性納米對(duì)比劑與磁共振肝膽成像取得新進(jìn)展

 

 肝細(xì)胞特異性MnFe2O4-EOB-PEG納米對(duì)比劑設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)及磁共振肝膽成像。（課題組供圖）

近日，西北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院樊海明教授課題組在肝特異性納米對(duì)比劑與磁共振肝膽成像研究方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“A Hepatocyte-targeting Nanoparticle for Enhanced Hepatobiliary Magnetic Resonance Imaging”為題，于2022年12月19日在線發(fā)表于Nature Biomedical Engineering（自然生物醫(yī)學(xué)工程）雜志，這是西北大學(xué)首次在該雜志上發(fā)表論文。該工作不僅為設(shè)計(jì)兼具高親和性與高特異性的納米對(duì)比劑提供了新策略，而且為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具。

肝癌是全球最常見(jiàn)的、高致命性肝臟惡性腫瘤。我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)居世界首位，且5年總體生存率僅14.1%，防治形勢(shì)十分嚴(yán)峻。肝癌的早期診斷是提升其生存率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。與其他癌癥不同，肝癌是唯一可通過(guò)影像進(jìn)行臨床診斷的惡性腫瘤，而磁共振肝膽成像被認(rèn)為是目前最靈敏的肝癌影像診斷手段，其中肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的靈敏度和特異性決定了增強(qiáng)磁共振成像對(duì)早期肝癌診斷效果。然而，目前臨床應(yīng)用的肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑（主要為釓塞酸二鈉，Gd-EOB-DTPA）信號(hào)增強(qiáng)低、特異性和親和力不足，導(dǎo)致其對(duì)小于1cm的早期肝癌微小病灶難以定性檢出，對(duì)1-2cm的病灶檢出率僅有47%（而此時(shí)肝癌往往已發(fā)生了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移），難以滿足早期肝癌精準(zhǔn)診斷的需求。

近期研究發(fā)現(xiàn)，尺寸小于5nm的超小鐵氧體由于其顯著的小尺寸效應(yīng)可展現(xiàn)與傳統(tǒng)超順磁氧化鐵納米顆粒截然不同的T1弛豫增強(qiáng)及高T1/T2比率等特性，有望構(gòu)建高性能肝細(xì)胞特異性納米對(duì)比劑。然而，已報(bào)道的超小氧化鐵對(duì)比劑的T1弛豫率僅為4.6mM-1s-1，與臨床釓基對(duì)比劑相比信號(hào)增強(qiáng)并無(wú)優(yōu)勢(shì)；且受到小尺寸可控制備難，以及納米對(duì)比劑弛豫增強(qiáng)理論發(fā)展滯后的限制，難于優(yōu)化其性能（Materials Today Advances, 2020；Progress in Biomedical Engineering 2022）。

針對(duì)上述難題，樊海明課題組通過(guò)系統(tǒng)深入研究，首次提出了動(dòng)態(tài)同步熱分解法，實(shí)現(xiàn)了高單分散、尺寸可控的超小鐵氧體納米材料宏量制備，并以此構(gòu)建了超小錳鐵氧體T1納米對(duì)比劑（ACS Nano, 2017），該對(duì)比劑通過(guò)偶聯(lián)靶向肽，實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體小鼠乳腺癌全身轉(zhuǎn)移瘤高分辨磁共振顯像，有效檢出亞毫米級(jí)腫瘤病灶（0.4mm）（Advanced Materials, 2019）。課題組進(jìn)一步揭示超小鐵氧體納米顆粒核/殼型的準(zhǔn)順磁新結(jié)構(gòu)，闡明了該結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的內(nèi)外球T1弛豫協(xié)同增強(qiáng)機(jī)制，完善了超小納米對(duì)比劑弛豫增強(qiáng)理論(Nano Letters, 2021；藥學(xué)進(jìn)展，2021)。特別是發(fā)現(xiàn)了超小錳鐵氧體納米對(duì)比劑表面錳離子可與肝細(xì)胞表面SLC39A14蛋白特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)肝部增強(qiáng)成像(Theranostics, 2019)，為其構(gòu)建高性能肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑奠定了重要基礎(chǔ)。

在前期系列研究的基礎(chǔ)上，課題組研究人員設(shè)計(jì)新型、雙靶點(diǎn)的肝細(xì)胞特異性準(zhǔn)順磁超小錳鐵氧體納米對(duì)比劑（MnFe2O4-EOB-PEG）（Nat. Biomed. Eng. 2022）。該對(duì)比劑可通過(guò)與肝細(xì)胞的SLC39A14和OATP1兩種受體高效結(jié)合，特異性靶向肝細(xì)胞，并利用兩個(gè)受體均在正常肝細(xì)胞高表達(dá)，腫瘤細(xì)胞低表達(dá)的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了早期肝癌微小病灶的精準(zhǔn)影像檢出（圖）。研究結(jié)果表明，MnFe2O4納米顆粒表面的Mn離子和其表面修飾的乙氧苯（EOB）配體可實(shí)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞SLC39A14和OATP1的雙靶點(diǎn)協(xié)同靶向作用，顯著提升了特異性和親和力，活體（豬）實(shí)驗(yàn)顯示其肝細(xì)胞特異性分布可高達(dá)70.59%。猴、豬等大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝膽成像結(jié)果顯示，與臨床Gd-EOB-DTPA相比，可使肝對(duì)比度增強(qiáng)5.8倍，并可高清晰分辨0.5毫米的肝管。同時(shí)肝實(shí)質(zhì)和膽管顯像速度也提升了2倍以上，顯著減少患者檢測(cè)時(shí)間，提高了檢查效率?；铙w肝癌成像結(jié)果顯示，該對(duì)比劑可將微小肝癌病灶（<0.5厘米）的檢出率從48%提高至92%，并可清晰判斷膽梗阻位置與梗阻程度，有望用于無(wú)創(chuàng)膽管成像。初步非臨床GLP評(píng)價(jià)和大動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示出良好的安全性，可通過(guò)肝、腎快速清除，7天殘留率小于1%，具有極好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的新型肝細(xì)胞特異性準(zhǔn)順磁納米對(duì)比劑為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具。MnFe2O4-EOB-PEG已注冊(cè)商標(biāo)“玵立顯”，目前在西安超磁科技進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研發(fā)。

樊海明教授課題組（http://www.fanlab.cn/）長(zhǎng)期致力于醫(yī)用磁性納米材料及其診療應(yīng)用研究，致力于設(shè)計(jì)高效、安全的新型醫(yī)用納米磁性材料，開(kāi)發(fā)匹配的磁診療設(shè)備，創(chuàng)建精準(zhǔn)磁診療新技術(shù)和新方法。西北大學(xué)張歡博士、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院郭應(yīng)坤教授和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院焦舉副教授為該研究論文的共同第一作者，樊海明教授為獨(dú)立通訊作者，同時(shí)新加坡國(guó)大楊潞齡醫(yī)學(xué)院Boon-Huat Bay教授也參與了該研究工作并在論文修改與生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中給予指導(dǎo)與幫助，該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后科學(xué)基金等支持。

 
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肝細(xì)胞特異性MnFe2O4-EOB-PEG納米對(duì)比劑設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)及磁共振肝膽成像。（課題組供圖）

近日，西北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院樊海明教授課題組在肝特異性納米對(duì)比劑與磁共振肝膽成像研究方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“A Hepatocyte-targeting Nanoparticle for Enhanced Hepatobiliary Magnetic Resonance Imaging”為題，于2022年12月19日在線發(fā)表于Nature Biomedical Engineering（自然生物醫(yī)學(xué)工程）雜志，這是西北大學(xué)首次在該雜志上發(fā)表論文。該工作不僅為設(shè)計(jì)兼具高親和性與高特異性的納米對(duì)比劑提供了新策略，而且為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具。

肝癌是全球最常見(jiàn)的、高致命性肝臟惡性腫瘤。我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)居世界首位，且5年總體生存率僅14.1%，防治形勢(shì)十分嚴(yán)峻。肝癌的早期診斷是提升其生存率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。與其他癌癥不同，肝癌是唯一可通過(guò)影像進(jìn)行臨床診斷的惡性腫瘤，而磁共振肝膽成像被認(rèn)為是目前最靈敏的肝癌影像診斷手段，其中肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的靈敏度和特異性決定了增強(qiáng)磁共振成像對(duì)早期肝癌診斷效果。然而，目前臨床應(yīng)用的肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑（主要為釓塞酸二鈉，Gd-EOB-DTPA）信號(hào)增強(qiáng)低、特異性和親和力不足，導(dǎo)致其對(duì)小于1cm的早期肝癌微小病灶難以定性檢出，對(duì)1-2cm的病灶檢出率僅有47%（而此時(shí)肝癌往往已發(fā)生了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移），難以滿足早期肝癌精準(zhǔn)診斷的需求。

近期研究發(fā)現(xiàn)，尺寸小于5nm的超小鐵氧體由于其顯著的小尺寸效應(yīng)可展現(xiàn)與傳統(tǒng)超順磁氧化鐵納米顆粒截然不同的T1弛豫增強(qiáng)及高T1/T2比率等特性，有望構(gòu)建高性能肝細(xì)胞特異性納米對(duì)比劑。然而，已報(bào)道的超小氧化鐵對(duì)比劑的T1弛豫率僅為4.6mM-1s-1，與臨床釓基對(duì)比劑相比信號(hào)增強(qiáng)并無(wú)優(yōu)勢(shì)；且受到小尺寸可控制備難，以及納米對(duì)比劑弛豫增強(qiáng)理論發(fā)展滯后的限制，難于優(yōu)化其性能（Materials Today Advances, 2020；Progress in Biomedical Engineering 2022）。

針對(duì)上述難題，樊海明課題組通過(guò)系統(tǒng)深入研究，首次提出了動(dòng)態(tài)同步熱分解法，實(shí)現(xiàn)了高單分散、尺寸可控的超小鐵氧體納米材料宏量制備，并以此構(gòu)建了超小錳鐵氧體T1納米對(duì)比劑（ACS Nano, 2017），該對(duì)比劑通過(guò)偶聯(lián)靶向肽，實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體小鼠乳腺癌全身轉(zhuǎn)移瘤高分辨磁共振顯像，有效檢出亞毫米級(jí)腫瘤病灶（0.4mm）（Advanced Materials, 2019）。課題組進(jìn)一步揭示超小鐵氧體納米顆粒核/殼型的準(zhǔn)順磁新結(jié)構(gòu)，闡明了該結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的內(nèi)外球T1弛豫協(xié)同增強(qiáng)機(jī)制，完善了超小納米對(duì)比劑弛豫增強(qiáng)理論(Nano Letters, 2021；藥學(xué)進(jìn)展，2021)。特別是發(fā)現(xiàn)了超小錳鐵氧體納米對(duì)比劑表面錳離子可與肝細(xì)胞表面SLC39A14蛋白特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)肝部增強(qiáng)成像(Theranostics, 2019)，為其構(gòu)建高性能肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑奠定了重要基礎(chǔ)。

在前期系列研究的基礎(chǔ)上，課題組研究人員設(shè)計(jì)新型、雙靶點(diǎn)的肝細(xì)胞特異性準(zhǔn)順磁超小錳鐵氧體納米對(duì)比劑（MnFe2O4-EOB-PEG）（Nat. Biomed. Eng. 2022）。該對(duì)比劑可通過(guò)與肝細(xì)胞的SLC39A14和OATP1兩種受體高效結(jié)合，特異性靶向肝細(xì)胞，并利用兩個(gè)受體均在正常肝細(xì)胞高表達(dá)，腫瘤細(xì)胞低表達(dá)的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了早期肝癌微小病灶的精準(zhǔn)影像檢出（圖）。研究結(jié)果表明，MnFe2O4納米顆粒表面的Mn離子和其表面修飾的乙氧苯（EOB）配體可實(shí)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞SLC39A14和OATP1的雙靶點(diǎn)協(xié)同靶向作用，顯著提升了特異性和親和力，活體（豬）實(shí)驗(yàn)顯示其肝細(xì)胞特異性分布可高達(dá)70.59%。猴、豬等大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝膽成像結(jié)果顯示，與臨床Gd-EOB-DTPA相比，可使肝對(duì)比度增強(qiáng)5.8倍，并可高清晰分辨0.5毫米的肝管。同時(shí)肝實(shí)質(zhì)和膽管顯像速度也提升了2倍以上，顯著減少患者檢測(cè)時(shí)間，提高了檢查效率?；铙w肝癌成像結(jié)果顯示，該對(duì)比劑可將微小肝癌病灶（<0.5厘米）的檢出率從48%提高至92%，并可清晰判斷膽梗阻位置與梗阻程度，有望用于無(wú)創(chuàng)膽管成像。初步非臨床GLP評(píng)價(jià)和大動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示出良好的安全性，可通過(guò)肝、腎快速清除，7天殘留率小于1%，具有極好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的新型肝細(xì)胞特異性準(zhǔn)順磁納米對(duì)比劑為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具。MnFe2O4-EOB-PEG已注冊(cè)商標(biāo)“玵立顯”，目前在西安超磁科技進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研發(fā)。

樊海明教授課題組（http://www.fanlab.cn/）長(zhǎng)期致力于醫(yī)用磁性納米材料及其診療應(yīng)用研究，致力于設(shè)計(jì)高效、安全的新型醫(yī)用納米磁性材料，開(kāi)發(fā)匹配的磁診療設(shè)備，創(chuàng)建精準(zhǔn)磁診療新技術(shù)和新方法。西北大學(xué)張歡博士、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院郭應(yīng)坤教授和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院焦舉副教授為該研究論文的共同第一作者，樊海明教授為獨(dú)立通訊作者，同時(shí)新加坡國(guó)大楊潞齡醫(yī)學(xué)院Boon-Huat Bay教授也參與了該研究工作并在論文修改與生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中給予指導(dǎo)與幫助，該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后科學(xué)基金等支持。

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