實時：8年博后發(fā)首篇Nature論文

在著名的“分子生物學(xué)圣地”——美國冷泉港實驗室做博士后的第8年，孫雪琴發(fā)表了她的第一篇《自然》（Nature）論文。

她的研究揭示了一種1年生存率不到50%、5年生存率銳減為5%的致命癌癥，如何用神秘的機(jī)制突破人體天然抗癌防線。更令人關(guān)注的是，她發(fā)現(xiàn)的這個關(guān)鍵機(jī)制可以通過藥物進(jìn)行干預(yù)逆轉(zhuǎn)，未來可能用于修復(fù)癌癥細(xì)胞中受抑制的天然抗癌功能。

在接受《中國科學(xué)報》采訪時，孫雪琴回顧了自己漫長的研究歷程。在這個過程中，她收獲的絕不僅僅是一篇《自然》論文而已。

  ?

最兇險的癌癥，如何突破人體天然防線？

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（英文簡稱GBM），是一種最普遍、最致命的原發(fā)性腦癌。它不僅兇險得讓醫(yī)生嘆氣，也神秘得讓科學(xué)家撓頭。而這種腫瘤最大的秘密之一，就是它能逃過著名的“癌變克星”——p53基因的追殺。

可怕的癌細(xì)胞，最初是由正常細(xì)胞受到損傷后變異而來的。而p53是人體抵御腫瘤的天然防線，當(dāng)細(xì)胞嚴(yán)重受損時，它就會激活細(xì)胞潛在的自殺程序——凋亡，讓這些潛在的危險細(xì)胞死掉而不是“黑化”。因此，幾乎所有腫瘤的出現(xiàn)，都伴隨著p53基因的突變和失活。

但多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是個例外?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，在超過7成的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤里，還保留有正常的p53基因。

“直覺告訴我，在這些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，一定有一些不為人知的東西，在阻止p53消除腫瘤細(xì)胞?！睂O雪琴對《中國科學(xué)報》說。這就是她過去幾年中，一直試圖解答的科學(xué)問題。

為此，她和同伴們在30多個癌癥細(xì)胞系中進(jìn)行了CRISPR基因編輯篩選，初步的研究結(jié)果讓她把目光聚焦在“表觀遺傳調(diào)控”上。所謂“表觀遺傳調(diào)控”，就是指在基因序列本身沒有發(fā)生變化的情況下，通過DNA甲基化、組蛋白修飾，染色體結(jié)構(gòu)變化等作用，給這些基因“穿靴戴帽”，從而影響它們的功能發(fā)揮。

在這個基礎(chǔ)上，孫雪琴等人進(jìn)一步開展篩選，終于鎖定了一個含有BRD結(jié)構(gòu)域的特殊蛋白質(zhì)BRD8。

BRD是一類具有特殊序列和結(jié)構(gòu)的溴結(jié)構(gòu)域，這個大家族里有至少61個成員，其中一些已經(jīng)研究很深入了。溴結(jié)構(gòu)域與多種疾病，包括癌癥的發(fā)生和發(fā)展都密切相關(guān)。目前已有很多靶向溴結(jié)構(gòu)域的小分子藥物正在進(jìn)行臨床試驗。然而，這個BRD8的溴結(jié)構(gòu)域?qū)θ祟惗赃€相當(dāng)陌生。

接下來，他們揭示了BRD8在腫瘤形成過程中隱秘的作用機(jī)制：在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，BRD8的溴結(jié)構(gòu)域能和一種特定的組蛋白變體H2AZ結(jié)合，讓承載特定基因的染色體像線團(tuán)一樣緊縮起來，阻止p53進(jìn)入并且調(diào)控目標(biāo)基因。

“這種前所未見的機(jī)制，就像上了一把鎖那樣，把p53拒之門外，讓它無法正常發(fā)揮作用?！睂O雪琴說。更讓她欣喜的是，由于表觀遺傳修飾具有可逆性，這種機(jī)制的揭示，也為用藥物治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤指出了一條道路。

“我想這篇論文之所以能得到《自然》雜志的青睞，大概也是因為這兩點(diǎn)：第一，揭示了一種從未被報道過的新機(jī)制；第二，它為人們攻克這種非常兇險、非常難以治療的癌癥，帶來新的希望?！睂O雪琴說。

導(dǎo)師：這是我22年來看到最好的手稿之一

孫雪琴忘不了那天，她把論文初稿拿給自己的導(dǎo)師、冷泉港實驗室癌癥中心教授Alea Mills。

Mills在讀完文章后，驚喜地對孫雪琴說：“這是我在冷泉港任職22年來讀到的最好手稿之一！”

要知道，Mills在冷泉港擔(dān)任癌癥基因發(fā)現(xiàn)和癌癥生物學(xué)T32博士后培訓(xùn)項目主任達(dá)10年之久，并且是癌癥分子病理學(xué)研究組的常設(shè)成員。來自她的高度評價，讓孫雪琴感到十分振奮。

那么，作為一個非英語母語的研究者，孫雪琴是如何寫出漂亮的初稿呢？

“第一，不論是中文寫作還是英文寫作，邏輯都是一篇文章的靈魂和精髓。第二，你要廣泛閱讀，注重積累。我會經(jīng)常在腦海中做一些注釋，比如這個意思用英語可以如何表達(dá)。這是很花時間的笨功夫，但你記得多了、用得多了，它就會變成你自己的表達(dá)。”孫雪琴說。

但即便是這樣一篇稿件，在投稿過程中也遭遇過重重阻礙。2020年9月稿件被投到《自然》雜志后，由于疫情以及中途更換編輯等原因，差不多有一年的時間都在等待。

3位審稿人中，有2位審稿人非常欣賞這項工作，但有1位審稿人不斷提出新的修改意見。對此，孫雪琴接受了她認(rèn)為有價值的建議，對其他的則以實驗結(jié)果和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)據(jù)理力爭。最終，在《自然》編輯邀請的一位第三方專家公證下，這篇稿件成功見刊了。

這個過程同樣讓Mills教授印象深刻。她說：“孫的處理方式非常有說服力?！?/p>

盡管幾經(jīng)坎坷，但在孫雪琴看來，每一步都是值得的。她在補(bǔ)實驗的過程中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，盡管沒有放進(jìn)這篇《自然》論文中，但也為未來的新研究奠定了基礎(chǔ)。

漫漫長路，難并收獲著

  ?

孫雪琴  受訪者供圖

“你覺得自己的科研路走得順利嗎？”聽到記者的這個問題時，孫雪琴短暫地遲疑了一下。

一方面，她從武漢大學(xué)碩博連讀畢業(yè)后，來到著名的冷泉港實驗室做博士后，科研平臺一直非常優(yōu)越。而她先后遇到的兩位導(dǎo)師，也都給了她有力的支持。

但另一方面，她在冷泉港做博后，已經(jīng)7年半了，預(yù)計會在滿8年時出站。在這期間，她和同樣做博士后的丈夫一起養(yǎng)育著兩個孩子。這無疑是一段漫長而充滿挑戰(zhàn)的時光。

“很難簡單地說，我到底順不順?！彼罱K平靜地回答到。

在武漢大學(xué)時，她是黃贊教授課題組第一批畢業(yè)的博士生之一，全程參與了實驗室的建設(shè)。如今她在參加求職面試的時候，面對“你第一年如何建立自己的實驗室”這個問題，可以非常自信而有條理地回答。

讀博士期間，她努力學(xué)習(xí)各種技術(shù)，鍛煉出了強(qiáng)大的動手能力。在這次發(fā)表的工作中，她之所以能解決許多實驗操作上的難題，特別是突破“BRD8無法用大腸桿菌表達(dá)”這個傳統(tǒng)瓶頸，也得益于扎實的科研基本功。

在冷泉港做博士后的8年時間，相較于在國內(nèi)做博士后的多數(shù)同齡人，確實顯得有點(diǎn)長。但她說：“在這里，我有機(jī)會與不同領(lǐng)域的優(yōu)秀科學(xué)家開展富有成效的合作，并從中受益匪淺。”除了已經(jīng)發(fā)表的這篇《自然》外，她還有好多項重要工作正在投稿和研究過程中。

這不是一條容易的路，也不是一條可以用“順利”或者“不順利”來概括的路。但好在孫雪琴回顧起來，發(fā)現(xiàn)過去這些路，沒有一步是白走的。

她告訴《中國科學(xué)報》，自己正在面試一些頂級科研院所的教授職位，期待著能為科學(xué)做出更多有影響力的貢獻(xiàn)。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05551-x