· 據(jù)英國(guó)謝菲爾德大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所帕梅拉· 肖（Pamela J. Shaw）教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一篇綜述文章，關(guān)于漸凍癥病理機(jī)制的假說多達(dá)8種。
· “過去幾十年，中國(guó)沒有一家大型藥企從事漸凍癥的藥物研發(fā)，因?yàn)樽鲞@件事無異于拿錢‘打水漂’。企業(yè)的核心追求是投入與回報(bào)，不光是要有回報(bào)，還要回報(bào)得快、回報(bào)得高?！?/em>
“我現(xiàn)在還是每天工作十幾個(gè)小時(shí)，不能停，就算這樣也不夠，病友們?nèi)匀辉诓粩嗟厮廊?。時(shí)間來不及了?！?月18日晚，漸凍癥抗?fàn)幷?、京東集團(tuán)原副總裁蔡磊告訴澎湃科技。
(資料圖)
“我可能不能說得那么全面了，因?yàn)檎f話的能力在喪失，幾個(gè)月以后我可能就說不了話了?！币曨l里，蔡磊的聲音聽上去很吃力，似乎要靠喊才能說出一句話來。半年前，蔡磊也曾接受澎湃科技采訪，當(dāng)時(shí)他的聲音雖然有些不清晰，但尚且可以連貫地表達(dá)。
6月21日是“世界漸凍人日”。漸凍癥的全名是“肌萎縮性側(cè)索硬化癥”（ALS），從這個(gè)名稱可以看出該病的特征：“肌萎縮”是指肌肉缺乏營(yíng)養(yǎng)；“側(cè)索”是脊髓的一個(gè)區(qū)域，退化或死亡的神經(jīng)元就處于這個(gè)位置；“硬化”是指神經(jīng)退化過程中的組織硬化或瘢痕化。
漸凍癥患者發(fā)病時(shí)，腦部和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)開始死亡，大腦經(jīng)脊髓向肌肉發(fā)出的信號(hào)隨之變得越來越弱，接著患者的身體會(huì)開始不受控制，通常從手指開始，擴(kuò)展至軀干和頸部，再發(fā)展到吞咽困難、聲音嘶啞、呼吸困難、缺氧等，就像逐漸被凍住一樣，故又稱“漸凍癥”。
殘酷的是，漸凍癥患者的腦部高級(jí)認(rèn)知功能不會(huì)受損，他們會(huì)清醒著，看著自己的身體一點(diǎn)一點(diǎn)被疾病蠶食。一旦患上漸凍癥，死亡近在眼前，大部分患者會(huì)在3-5年內(nèi)因呼吸衰竭而去世。
在全球范圍內(nèi)，每1萬人中大約有6-9名ALS患者。根據(jù)北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科樊東升教授團(tuán)隊(duì)對(duì)2012年至2016年中國(guó)4億多醫(yī)保數(shù)據(jù)進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)調(diào)查結(jié)果，在中國(guó)，10萬人中每年約有2.97人患漸凍癥，1.62人發(fā)病。
1824年，蘇格蘭人查爾斯·貝爾對(duì)漸凍癥進(jìn)行了最早的描述；1869年，法國(guó)神經(jīng)病學(xué)先驅(qū)讓·馬丁·沙爾科（Jean-Martin Charcot）首次提出ALS的命名。至今，漸凍癥被發(fā)現(xiàn)已有近200年的時(shí)間，但全球只有4款藥物上市，且效果微乎其微。
被世界衛(wèi)生組織列為世界五大絕癥之首的“漸凍癥”，何時(shí)能迎來解凍的時(shí)刻？
微效“天價(jià)”藥
全球首款用于治療漸凍癥的藥物是由跨國(guó)藥企賽諾菲（SNY.US）研發(fā)的利魯唑片劑（Rilutek），美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1995年12月批準(zhǔn)了這款藥物。FDA的一份文件介紹，利魯唑的作用機(jī)制尚不明確，可能通過增加谷氨酸重?cái)z取、抑制谷氨酸受體和阻斷鈉通道共同減少興奮性毒性，從而減少神經(jīng)元死亡。其實(shí)際的效果是，可延長(zhǎng)患者2-3個(gè)月的生命。
利魯唑上市22年后，才有第二款治療漸凍癥的藥物面世——2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療中風(fēng)的老藥依達(dá)拉奉（Edaravone）上市，用于治療ALS。和利魯唑一樣，依達(dá)拉奉作用于ALS的機(jī)制尚不清楚，研究人員認(rèn)為它有可能是通過清除自由基和抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)來發(fā)揮保護(hù)作用。
和利魯唑相比，依達(dá)拉奉的療效更加不清晰。2014年，一項(xiàng)來自日本的研究納入了206例漸凍癥患者，使用ALS身體機(jī)能評(píng)分（ALSFERS-R）進(jìn)行評(píng)估，患者獲得的分?jǐn)?shù)越高代表其身體機(jī)能受ALS的影響程度越小。24周的治療期間，依達(dá)拉奉組ALS功能評(píng)分略優(yōu)于安慰劑組，但兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也就意味著依達(dá)拉奉的臨床療效似乎并未得到證實(shí)。不過在后續(xù)的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉對(duì)于一個(gè)亞組的患者有效。
2022年，德國(guó)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究分析了324名ALS患者，其中194名患者聯(lián)合使用利魯唑和依達(dá)拉奉，130名患者單獨(dú)使用利魯唑，結(jié)果顯示兩組的疾病進(jìn)展沒有差異。也就是說，靜脈注射依達(dá)拉奉對(duì)患者來說可能并沒有額外的獲益。
雖然看不見實(shí)質(zhì)性的延緩，但依達(dá)拉奉上市后，相關(guān)人士對(duì)漸凍癥藥物研發(fā)的前景持更加樂觀的態(tài)度。“我們?cè)僖膊粫?huì)等上22年這么久了，因?yàn)樗某霈F(xiàn)，將使該領(lǐng)域下一個(gè)新藥的研發(fā)時(shí)間縮短?！泵绹?guó)的肌萎縮性側(cè)索硬化癥宣傳協(xié)會(huì)（ALS Advocasy）發(fā)聲道。
如他們所預(yù)料，第三款藥物在5年后就上市了。2022年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由Amylyx制藥公司開發(fā)的藥物Relyvrio（AMX0035）。值得一提的是，2014年那場(chǎng)席卷全球的“冰桶挑戰(zhàn)”籌得的220萬美元，就用于此藥的研發(fā)。
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