人體細(xì)胞每時(shí)每刻都在經(jīng)歷著新陳代謝，數(shù)秒內(nèi)便有幾百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞死去，同時(shí)又有幾百萬(wàn)個(gè)新細(xì)胞出現(xiàn)。細(xì)胞一刻不停地進(jìn)行著新舊更替，以此保持著人體的健康與活力。而當(dāng)人體內(nèi)器官發(fā)生病變時(shí)，通過(guò)在體外培養(yǎng)相關(guān)細(xì)胞、回輸進(jìn)入體內(nèi)對(duì)病變部位進(jìn)行“修補(bǔ)”，這種治療方式被稱為細(xì)胞治療，是現(xiàn)代再生醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向。
而清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杜亞楠就是為細(xì)胞治療提供“原料”——細(xì)胞的人，其研發(fā)的3D微組織技術(shù)開(kāi)啟了細(xì)胞培養(yǎng)的“工業(yè)革命”。憑借這一成果，杜亞楠于不久前獲得第二十四屆中國(guó)科協(xié)求是杰出青年成果轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)。
建造現(xiàn)代化“細(xì)胞工廠”
杜亞楠介紹，傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)方式主要面臨著三方面的困難。首先是培養(yǎng)效率有限。傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)方式，需要依賴人工一步步將細(xì)胞“種植”在培養(yǎng)皿上，而一個(gè)傳統(tǒng)的二維平面培養(yǎng)皿所能培養(yǎng)的貼壁細(xì)胞數(shù)量從百萬(wàn)到千萬(wàn)個(gè)不等，但最多也只能滿足一位患者治療所需。杜亞楠認(rèn)為，如果僅依靠傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)方式，細(xì)胞療法的效率將很難得到提升，無(wú)法真正惠及大眾。
除了培養(yǎng)效率受限外，傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)方式所用的材料和工具使得細(xì)胞在培養(yǎng)過(guò)程中的質(zhì)量、功能難以保持穩(wěn)定。“培養(yǎng)皿本質(zhì)上就是硬塑料，它跟細(xì)胞原本的生長(zhǎng)環(huán)境相差非常遠(yuǎn)。”在杜亞楠眼里，每一個(gè)細(xì)胞都是一個(gè)完整而復(fù)雜的生命體，對(duì)環(huán)境有著敏感的自我感受。他捏起胳膊上的皮膚解釋道：“這里面都是細(xì)胞，大部分細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境是很柔軟的，將其直接放在硬質(zhì)的培養(yǎng)皿里培養(yǎng)，存活數(shù)量、功能都有可能出現(xiàn)問(wèn)題。”
除了細(xì)胞自身外，細(xì)胞所分泌的各類物質(zhì)同樣具有重要價(jià)值，如何將細(xì)胞及其分泌物完好無(wú)損地充分收集起來(lái)，則是細(xì)胞培養(yǎng)需要突破的另一大瓶頸。
如果說(shuō)傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)方式還停留在“手工作坊”時(shí)代，那么杜亞楠團(tuán)隊(duì)研發(fā)的3D微組織工程技術(shù)則可以說(shuō)建造出了一個(gè)現(xiàn)代化的“細(xì)胞工廠”。
在細(xì)胞培養(yǎng)階段，其研發(fā)的3D TableTrix微載片取代了傳統(tǒng)的二維平面培養(yǎng)皿，成為細(xì)胞培養(yǎng)的新載體。該微載片不需要復(fù)雜繁瑣的人工操作便可與細(xì)胞懸液一起直接投放到智能化生物反應(yīng)器中。隨后，該微載片遇水便可分散成數(shù)萬(wàn)個(gè)球狀顆粒，顆粒表面上密密麻麻分布著眾多孔隙，每個(gè)孔隙都可進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)量較傳統(tǒng)方式呈指數(shù)級(jí)提升。不僅是培養(yǎng)數(shù)量得到大幅提升，每個(gè)顆粒的直徑均可在50到500微米之間進(jìn)行自主調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)針對(duì)不同尺寸細(xì)胞的定制化培養(yǎng)。
此外，該微載片的材料硬度也可根據(jù)不同細(xì)胞的培養(yǎng)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)。“比如骨細(xì)胞喜歡硬一點(diǎn)的材質(zhì)，其他細(xì)胞要軟一點(diǎn)的，這些都可以根據(jù)細(xì)胞的‘喜好’來(lái)調(diào)整。”杜亞楠說(shuō)，細(xì)胞其實(shí)和人一樣，只有提供給它們接近原生的培養(yǎng)環(huán)境，才能夠?qū)崿F(xiàn)快速、高質(zhì)量地繁殖。
而在細(xì)胞回收階段，借助定制的“溫和”裂解液，可將培養(yǎng)材料進(jìn)行降解，再通過(guò)后續(xù)的自動(dòng)化儀器裝置實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的充分、無(wú)損收獲，并可進(jìn)一步將分泌物與細(xì)胞進(jìn)行分流收集，真正實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞從培養(yǎng)到回收的全流程規(guī)模化、自動(dòng)化。
讓科研成果走出實(shí)驗(yàn)室
但這項(xiàng)有望掀起產(chǎn)業(yè)革命的新技術(shù)，要走出實(shí)驗(yàn)室卻并不容易。2017年，經(jīng)過(guò)7年的科研攻關(guān)，杜亞楠帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用3D微組織工程技術(shù)研發(fā)的3D干細(xì)胞微組織規(guī)模化制備工藝已基本成熟，在干細(xì)胞制品的生產(chǎn)上具備革命性的應(yīng)用前景。“當(dāng)時(shí)，不管是全國(guó)還是全世界，我們的技術(shù)都可以說(shuō)是走在最前沿的。”他說(shuō)。
本就因產(chǎn)業(yè)需求而生、為產(chǎn)業(yè)革新而做的技術(shù)，杜亞楠不想讓它“躺”在實(shí)驗(yàn)室里。不過(guò)，彼時(shí)高?？蒲谐晒D(zhuǎn)化還尚未形成較為成熟的機(jī)制。而一直待在實(shí)驗(yàn)室里的科學(xué)家們面對(duì)復(fù)雜的產(chǎn)權(quán)劃分、產(chǎn)業(yè)落地、商業(yè)開(kāi)發(fā)等環(huán)節(jié)更不知該從何下手。“當(dāng)時(shí)要給這個(gè)技術(shù)進(jìn)行估值，然后分配股權(quán)，但是估多少合適、股權(quán)怎么分配……這些我一點(diǎn)概念都沒(méi)有。”他回憶道。
就這樣前后反復(fù)討論了1年，終于在2018年，在清華大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)移研究院的協(xié)助下，杜亞楠和團(tuán)隊(duì)成員一起創(chuàng)建了北京華龕生物科技有限公司，杜亞楠團(tuán)隊(duì)和清華大學(xué)共同推動(dòng)技術(shù)落地。公司成立了，但麻煩事還沒(méi)結(jié)束。學(xué)校作為公司股東之一，公司的諸多決策都要學(xué)校簽字確認(rèn)。而在當(dāng)時(shí)，重大決定都需上報(bào)學(xué)校各部門，甚至上級(jí)主管部門進(jìn)行批準(zhǔn)。“有時(shí)候公司的一個(gè)決策，來(lái)來(lái)回回光走流程審批就要幾個(gè)月。”他說(shuō)。
于是一有機(jī)會(huì)，杜亞楠便將問(wèn)題反映上去。而改變來(lái)得也快，自2019年相關(guān)審批權(quán)限下放至學(xué)校后，流程進(jìn)一步簡(jiǎn)化，公司決策再不需要就審批大費(fèi)周章了。
作為國(guó)內(nèi)較早一批進(jìn)行科技成果轉(zhuǎn)化的科研人員，杜亞楠團(tuán)隊(duì)完整經(jīng)歷了相關(guān)機(jī)制從無(wú)到有、從不成熟走向成熟的過(guò)程。“我們算是第一批吃螃蟹的人，也是被螃蟹‘夾’了無(wú)數(shù)次的人。雖然過(guò)程不容易，但現(xiàn)在我們對(duì)其中各個(gè)環(huán)節(jié)都清清楚楚，這就讓科研人員很有安全感，可以放心大膽去干。”他說(shuō)，希望他們蹚過(guò)的路能為以后的科研成果轉(zhuǎn)化提供更多參考。
機(jī)緣巧合闖入微組織世界
在坐落于清華園西北角的醫(yī)學(xué)科學(xué)樓內(nèi)，杜亞楠指著團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)室門口“微組織工程”的牌子說(shuō)：“這個(gè)名詞是我們自創(chuàng)的，因?yàn)橹爸挥薪M織工程，我在前面加了個(gè)‘微’。”他進(jìn)一步介紹道，組織工程通俗來(lái)說(shuō)是以制造、復(fù)原人體的組織器官為最終目標(biāo)。他將其形容為搭建一座“樓房”，而細(xì)胞便是建起房屋的“磚塊”。
“要想造出一個(gè)完整的組織器官，首先就要從制造基礎(chǔ)的細(xì)胞開(kāi)始。”杜亞楠說(shuō)，因此原本主攻組織工程的他，選擇先從最基礎(chǔ)的事做起——養(yǎng)好每一個(gè)細(xì)胞。于是，他進(jìn)入了微組織工程的世界，隨后便一發(fā)不可收拾。
但其實(shí)杜亞楠最初學(xué)習(xí)的專業(yè)與組織工程并沒(méi)什么聯(lián)系。1998年，杜亞楠考入清華大學(xué)化學(xué)工程系，在懵懵懂懂中度過(guò)了大學(xué)四年時(shí)光。臨近畢業(yè)時(shí)，對(duì)未來(lái)感到迷茫的他選擇和同學(xué)一起申請(qǐng)去美國(guó)繼續(xù)讀研。“結(jié)果2001年發(fā)生了9·11事件，來(lái)了一波拒簽潮，我連續(xù)被拒簽了數(shù)次。”他回憶道。
沒(méi)有去成美國(guó)，杜亞楠決定先工作鍛煉下自己。那時(shí)，他做過(guò)不少工作，還在培訓(xùn)機(jī)構(gòu)教過(guò)英語(yǔ)。工作了半年多，一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)，他得知新加坡國(guó)立大學(xué)的老師來(lái)中國(guó)招生，就想去看看。正是這次嘗試，改變了他此后的人生軌跡。
“我后來(lái)的博士研究生導(dǎo)師Hanry Yu一見(jiàn)面就拉著我聊了一個(gè)多小時(shí)，告訴我組織工程的前景多么廣闊。其實(shí)，我來(lái)之前都不知道組織工程是什么。”杜亞楠回憶道，自己被導(dǎo)師的誠(chéng)意打動(dòng)了，2003年3月通過(guò)面試、7月就到了新加坡。
剛到新加坡沒(méi)多久，杜亞楠就覺(jué)得很不適應(yīng)。從未接觸過(guò)組織工程的他，一切都要從頭學(xué)起，頗感壓力。
杜亞楠從書架上抽出一本比磚頭還厚的生物學(xué)教科書，上面還留著他十多年前“啃”書時(shí)的筆記。“剛到新加坡的頭兩年太費(fèi)勁了，啥成果也沒(méi)出，就是看書自學(xué)打基礎(chǔ)，在實(shí)驗(yàn)室里自己鼓搗一些設(shè)備，嘗試一些方向。”他回憶道。
臨近畢業(yè)，當(dāng)初一起來(lái)新加坡的同學(xué)，在拿到碩士學(xué)位后紛紛選擇去美國(guó)，杜亞楠心里有些波動(dòng)。“當(dāng)時(shí)，我挺焦慮的，但我的導(dǎo)師跟我談了很久、分析了很多，他告訴我只要踏實(shí)做下去，以后一定不會(huì)差。”他說(shuō)。
后來(lái)發(fā)生的事也正如導(dǎo)師所說(shuō)，打牢基礎(chǔ)的杜亞楠接連產(chǎn)出多項(xiàng)成果，原本應(yīng)5年博士畢業(yè)的他，只花了4年多就達(dá)到畢業(yè)要求，隨后便順利去往美國(guó)麻省理工大學(xué)從事博士后工作。
直到今天，杜亞楠依然十分感謝導(dǎo)師幫助他規(guī)劃人生。而他也想把這種影響一直傳遞下去，在接受采訪的前幾天，杜亞楠?jiǎng)偤退膶W(xué)生一起去了環(huán)球影城進(jìn)行團(tuán)建，他喜歡和學(xué)生們平等地交流。
“你要真的去了解學(xué)生的特點(diǎn)、狀態(tài)和興趣，因材施教。”杜亞楠相信，連小小的細(xì)胞都需要個(gè)性化、定制化培養(yǎng)，更何況是學(xué)生。而他也樂(lè)于鼓勵(lì)學(xué)生們做各種嘗試，在杜亞楠團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的北京華龕生物科技有限公司里，包括聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官劉偉、首席技術(shù)官鄢曉君等在內(nèi)的多位成員都曾是杜亞楠的學(xué)生。
“無(wú)論是從事學(xué)術(shù)科研還是產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，只要有所作為、能解決真正的問(wèn)題，都是為社會(huì)作貢獻(xiàn)。”杜亞楠希望，他們團(tuán)隊(duì)的經(jīng)歷能鼓勵(lì)更多年輕人投身科研攻關(guān)和創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)。
標(biāo)簽： 微組織技術(shù) 細(xì)胞培養(yǎng)
