微速訊：《細胞》：科學(xué)家揭示光調(diào)控血糖代謝的神經(jīng)機制

環(huán)境如何影響和塑造人類健康，一直是科學(xué)家關(guān)注的重要議題。

北京時間1月20日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)（以下簡稱中國科大）生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授薛天研究團隊在《細胞》雜志上在線發(fā)表研究成果。該工作發(fā)現(xiàn)光直接通過激活視網(wǎng)膜上特殊的感光細胞，經(jīng)視神經(jīng)至下丘腦和延髓的系列神經(jīng)核團傳遞信號，最終通過交感神經(jīng)作用于外周的棕色脂肪組織，直接壓抑了機體的血糖代謝能力。

值得一提的是，這項工作不但在小鼠動物模型上系統(tǒng)回答了光調(diào)節(jié)血糖代謝的生物學(xué)機理，在人體試驗上也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，顯示光調(diào)節(jié)血糖代謝可能廣泛存在于哺乳動物界。

中國科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士后孟建軍和博士生沈嘉偉為論文共同第一作者，薛天教授為該論文的通訊作者。

薛天（中）研究團隊部分成員合影  沈嘉偉（左 ） 孟建軍（右） 課題組供圖

“糖代謝領(lǐng)域的一個重要發(fā)現(xiàn)”

光是一切生命產(chǎn)生的源動力，也是生命體最重要的感知覺輸入之一。同時，生命體根據(jù)外界環(huán)境條件控制體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝平衡，是他們生存的必需，而代謝紊亂會產(chǎn)生嚴(yán)重的疾病。哺乳動物已經(jīng)進化出了精確和復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，用于持續(xù)動態(tài)調(diào)節(jié)血糖代謝。

大量的公共衛(wèi)生調(diào)查顯示，夜間過多光暴露會顯著增加人類患糖代謝相關(guān)疾病的風(fēng)險，如肥胖和糖尿病。

那么，光作為最重要的外部環(huán)境因素，它是否直接調(diào)控血糖代謝？其中涉及哪類視網(wǎng)膜感光的細胞、何種神經(jīng)環(huán)路以及外周靶器官，這些方面的問題一直沒有得到解答。

此次研究中，薛天團隊成功發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的感光細胞、神經(jīng)環(huán)路和外周靶器官，可為將來干預(yù)光調(diào)節(jié)血糖代謝這一生理過程提供潛在靶點。

“基于此次研究得出的成果，提示現(xiàn)代人應(yīng)該多關(guān)注光線環(huán)境的健康，針對夜間光污染造成的罹患代謝疾病風(fēng)險提高，應(yīng)該考慮生活環(huán)境中夜間人造光線的波長、強度和暴露時長。”孟建軍向《中國科學(xué)報》介紹。

《細胞》雜志審稿人稱，“該工作是糖代謝領(lǐng)域的一個重要發(fā)現(xiàn)，同時也是一項非常有趣、新穎、前沿和優(yōu)秀的工作?！?/p>

找到光影響“眼-腦-棕色脂肪”通路

研究人員首先設(shè)計實驗論證，對小鼠和人進行了葡萄糖耐受性檢測，發(fā)現(xiàn)數(shù)個小時的光暴露顯著降低了人和鼠的血糖耐受性。

“我們知道，哺乳動物光感受主要依賴于視網(wǎng)膜上的三類感光細胞。除了經(jīng)典的視錐和視桿細胞介導(dǎo)圖像視覺感知之外，光也能直接激活視網(wǎng)膜上的第三類感光細胞——視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細胞（ipRGC）?！鄙蚣蝹ソ榻B，ipRGC對波長靠近480納米的短波長藍光“敏感”，并且支配諸多下游腦區(qū)進而調(diào)控瞳孔對光反射、晝夜節(jié)律、睡眠和情緒認知等功能。

通過基因工程手段，研究人員逐一“敲除”了以上三類感光細胞的感光能力，發(fā)現(xiàn)光誘發(fā)血糖不耐受由ipRGC細胞的感光獨立介導(dǎo)。

緊接著，研究人員探究小鼠視網(wǎng)膜至腦內(nèi)的哪些核團參與了光調(diào)節(jié)血糖代謝？下丘腦是調(diào)控機體代謝的重要區(qū)域，其中ipRGC對下丘腦視交叉上核SCN和視上核SON核團發(fā)出密集的神經(jīng)纖維。已知數(shù)周的異常光照模式能夠通過影響節(jié)律中樞SCN，造成生物鐘節(jié)律失調(diào)，進而間接影響到血糖代謝功能。研究人員分別損毀或利用化學(xué)遺傳手段操控接受ipRGC投射的SCN和SON核團，發(fā)現(xiàn)了光急性降低血糖耐受性這一過程獨立于生物鐘節(jié)律系統(tǒng)，而由ipRGC投射至SON的神經(jīng)環(huán)路直接介導(dǎo)。

結(jié)合大量神經(jīng)環(huán)路示蹤和操控手段，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)ipRGC——SON^OXT（視上核內(nèi)催產(chǎn)素(Oxytocin)能神經(jīng)元）—— SON^AVP（SON內(nèi)抗利尿激素(Vasopressin)能神經(jīng)元）——PVN（下丘腦室旁核）—— NTS^Vgat（孤束核的GABA能抑制性神經(jīng)元）——RPa（中縫蒼白核）這樣一條腦內(nèi)六級長程神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)光降低血糖耐受性。

小鼠上光激活ipRGC-SON^OXT-SON^AVP-PVN-NTS^Vgat，壓抑RPa和支配脂肪的交感神經(jīng)，進而壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性示意圖 課題組供圖

光影響血糖代謝必然通過外周血糖代謝的器官來執(zhí)行?！皳Q句話說，我們還得找到光阻止血液中的葡萄糖代謝是由什么器官介導(dǎo)的？”孟建軍說，他們最終將目光鎖定在血糖“消耗大戶”——棕色脂肪組織上。

“棕色脂肪組織主要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部，它的重要作用之一是燃燒葡萄糖或脂肪，直接產(chǎn)熱以維持體溫穩(wěn)態(tài)。我們同時也觀察到光能顯著壓抑棕色脂肪組織的溫度。”孟建軍解釋。

進一步地，研究人員確定了光降低血糖耐受性正是通過壓抑棕色脂肪組織產(chǎn)熱，進而減少該組織對葡萄糖的利用所導(dǎo)致。

小鼠晝伏夜出，作息時間與人相反。那么，人體的血糖代謝能力是否也受光的調(diào)節(jié)呢？研究人員分別使用ipRGC敏感的藍光與ipRGC不敏感的紅光，測試人在不同波長光照射下的血糖耐受性。結(jié)果顯示，只有在藍光的照射下，人的血糖耐受性顯著下降。進一步研究人員將被試者處于熱中性溫度環(huán)境中（熱中性溫度下棕色脂肪組織活性被壓抑）進行了測試，結(jié)果顯示光不再壓抑血糖耐受。上述實驗提示，光可以降低人的血糖耐受性，而且其機制很可能與小鼠相同，即光也被人的ipRGC感知光線并且通過影響人的棕色脂肪組織的活性所介導(dǎo)。

人上光可能通過同樣的神經(jīng)環(huán)路機制壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性。相較于白天，夜晚人的血糖耐受性更低示意圖 課題組供圖

新研究提供三點啟示

研究人員認為，此次工作提供三點啟示。光壓抑血糖代謝這一神經(jīng)生理功能可能用于動物快速響應(yīng)不同太陽輻照條件，以維持體溫穩(wěn)態(tài)。

我們知道，在戶外環(huán)境中太陽光可以為動物提供大量的熱輻射，這可以滿足部分的體溫維持需求，而在動物進入洞穴或樹蔭等諸多太陽光輻照顯著降低的環(huán)境中時，機體就需要迅速響應(yīng)這種輻照減少帶來的熱量輸入損失。光通過這條“眼-腦-棕色脂肪”通路快速減低脂肪對葡萄糖的利用以降低產(chǎn)熱，在光輻照減少的時候，棕色脂肪不再被光壓抑，快速代謝血糖來維持體溫穩(wěn)態(tài)。

冷暖光也許并非單純心理作用，可能存在生理基礎(chǔ)。日常生活中短波光環(huán)境（藍）讓人感覺到?jīng)鏊?，而長波光環(huán)境（紅）讓人覺得溫暖，因此它們才被賦予了冷暖光的定義。冷暖色一直被定義為心理上的冷熱感受。

這項研究發(fā)現(xiàn)對短波長光敏感的ipRGC在藍光下壓抑脂肪組織產(chǎn)熱，而在紅光下脂肪組織處于活躍狀態(tài)。因此人們在進入藍光環(huán)境下產(chǎn)生的那種“冷”的感覺，有可能是由于脂肪產(chǎn)熱被壓抑而產(chǎn)生的真實感受。可以說，這條光調(diào)控脂肪組織活性的環(huán)路可能是心理上冷暖光的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

工業(yè)化時代的代謝疾病——人造光源增加機體代謝負擔(dān)。該項工作在人體的研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律會造成夜間人體的糖代謝能力相較白天更低，而光壓抑血糖代謝是直接疊加在節(jié)律造成的夜間血糖代謝能力下降之上的。因此在夜間同時有光暴露的條件下，人體血糖代謝能力最差。

工業(yè)化社會中，人類長時間的在夜間暴露于人造光源之下，加上現(xiàn)代人夜間飲食習(xí)慣給機體帶來雙重代謝負擔(dān)進而可能誘發(fā)代謝疾病。事實上，大量公衛(wèi)衛(wèi)生學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實了這一點，最近瑞金醫(yī)院寧光院士團隊涉及近10萬人的研究顯示，夜間長期暴露于人造光下會增加血糖紊亂及糖尿病的患病風(fēng)險。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.024