(相關(guān)資料圖)
近日，中國科學(xué)院生物物理研究所的3名“95后”博士生迎來了他們?nèi)松械牡谝黄蹲匀弧氛撐摹?張年輕臉龐綻放的笑容，與一年前的沮喪形成了鮮明對比。3名“95”后共同一作（從左至右：李晶晶、余聰、葛蔚然）?受訪者供圖（下同）當(dāng)時(shí)這篇論文剛剛被另一家頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》拒稿，拒絕的理由非常讓人挫?。骸皠?chuàng)新性不夠”。唯一值得欣慰的是，編輯表達(dá)了一個(gè)觀點(diǎn)：“你們研究的這個(gè)問題非常有趣?！?/section>得到這個(gè)評價(jià)后，幾名作者重新撰寫了文稿，仔細(xì)修改了摘要和主圖，把編輯眼中“有趣”的問題講述得更加詳盡，也讓論文中最富新意的部分更加凸顯。最終這項(xiàng)工作贏得了《自然》雜志的青睞。“這是一個(gè)很典型的案例?！北疚墓餐ㄓ嵶髡咧?、生物物理所研究員朱冰對《中國科學(xué)報(bào)》說，“當(dāng)你有一個(gè)所謂的‘賣點(diǎn)’的時(shí)候，一定要把它提煉得足夠清晰，要擅于把那層朦朦朧朧的‘窗戶紙’捅破。”“不要覺得這只是論文寫作的小技巧，這種能力也能幫助你更好地凝練科學(xué)問題，做出更有價(jià)值的工作?！彼f。《自然》論文截圖
有趣的問題：它是怎么選擇“CP”的？
在論文共同第一作者葛蔚然的講述中，這項(xiàng)研究逐漸生動(dòng)起來：“大家都知道DNA是生物遺傳信息的載體，但你知道它們在真核細(xì)胞中是怎么存在的嗎？”
在真核細(xì)胞中，DNA像繩子一樣纏繞在八個(gè)組蛋白上，形成類似悠悠球的結(jié)構(gòu)，叫作“核小體”；核小體通過DNA一個(gè)一個(gè)串起來，然后被有規(guī)律地折疊打包，再裝進(jìn)細(xì)胞核里。有趣的是，每個(gè)組蛋白都有可以靈活擺動(dòng)的尾巴，能伸到核小體外面。尾巴的不同位置可以被打上不同的“記號(hào)”，這些記號(hào)不僅能影響染色質(zhì)折疊的狀態(tài)，還可以作為一種信息，告訴下游的蛋白要不要過來工作，從而調(diào)控基因的表達(dá)。即便DNA的序列沒有發(fā)生變化，組蛋白上的記號(hào)也能通過影響基因表達(dá)，形成可遺傳的表型變化——這種機(jī)制就屬于“表觀遺傳學(xué)”。“在細(xì)胞里，既有畫下記號(hào)的‘筆’，讀記號(hào)的‘眼睛’，也有能擦掉這些記號(hào)的橡皮’?！备鹞等荒托牡亟忉屩?，“我們這篇論文關(guān)注一個(gè)很著名的‘記號(hào)’——組蛋白H2A泛素化修飾，能夠擦除它的‘橡皮’叫做PR-DUB復(fù)合物。盡管這對‘CP’已經(jīng)被研究得非常多了，但人們一直不知道PR-DUB是怎么在核小體上去掉泛素化修飾的。”這個(gè)現(xiàn)象最迷人的地方在于，在體內(nèi)時(shí)，PR-DUB只能去除核小體H2A特定位點(diǎn)的泛素化修飾，而不能去除其它位點(diǎn)的泛素化修飾。但當(dāng)PR-DUB離開核小體后，就不再具備這種特異性了，它變得可以擦除不同位點(diǎn)上的泛素化修飾。“這說明在核小體水平上，存在我們不知道的分子機(jī)制來實(shí)現(xiàn)這種底物的特異性選擇。”葛蔚然說。這正是編輯口中，最有趣的問題所在。最終的答案出人意料：PR-DUB中發(fā)揮主要作用的酶叫做BAP1，這個(gè)酶的結(jié)構(gòu)是有方向性的。核小體上探出來的組蛋白“尾巴”，能高高地翹起來，拐一個(gè)很大的彎到達(dá)BAP1的活性中心，從而讓這個(gè)酶特異性地擦除尾巴上的H2A泛素化修飾。而其他位點(diǎn)上的泛素化修飾，由于方向不對，無法抵達(dá)BAP1酶的活性中心，也就不能被消除了。“這是一個(gè)非常有意義的發(fā)現(xiàn)?！敝毂颉吨袊茖W(xué)報(bào)》解釋，“大多數(shù)染色質(zhì)修飾酶的特異性，是通過局部的特異性‘催化口袋’實(shí)現(xiàn)的。而這個(gè)酶，是已知唯一一個(gè)通過大范圍的結(jié)構(gòu)取向來獲得特異性的。打個(gè)比方，它靠的不是口袋本身的結(jié)構(gòu)有特異性，而是直接把口袋轉(zhuǎn)了個(gè)方向，只和開口方向的底物結(jié)合?！?/section>“如果未來發(fā)現(xiàn)，它不是‘唯一一個(gè)’，而是‘第一個(gè)’，那就更有趣了。那將大大拓展我們對酶特異性的認(rèn)識(shí)?！敝毂a(bǔ)充道，“我想這才是《自然》接受這項(xiàng)工作的原因?！?/p>
3位“95后”的接力時(shí)速
這篇論文的3位共同一作都是“95后”，其中兩人出生于1995年，一人出生于1997年。3個(gè)年輕人在這項(xiàng)工作中都經(jīng)歷了許多挑戰(zhàn)，也收獲了巨大的成長。
今年26歲的葛蔚然，看起來比實(shí)際年齡還要小一些。8年前，她以691分的高考成績成為中國科學(xué)院大學(xué)（國科大）第二批本科生。在以“科教融合”為特色的國科大，本科生就可以選擇一位科學(xué)家作為自己的學(xué)業(yè)導(dǎo)師，就這樣，葛蔚然來到了生物物理研究所研究員許瑞明門下。?大四這年，許老師給她兩個(gè)課題來選擇。第一個(gè)課題比較簡單，第二個(gè)課題則是“傳說中的難題”——此前有一位師姐直到畢業(yè)也沒能做出來。沒有太多猶豫，葛蔚然選擇了更有挑戰(zhàn)性的那個(gè)。但即便是“學(xué)霸”，剛開始做實(shí)驗(yàn)時(shí)也頻頻受挫，“十有八九都是失敗的結(jié)果”。在不斷重復(fù)和試錯(cuò)的過程中，她漸漸錘煉出更加積極平和的心態(tài)，對知識(shí)和技術(shù)的把握也越來越純熟了。28歲的余聰是葛蔚然的同門師兄，主要負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作中有關(guān)冷凍電鏡的部分。在為PR-DUB與核小體復(fù)合物樣品“拍照”這一步上，他足足困了3年。因?yàn)槊赴l(fā)揮作用的速度非?？?，整個(gè)過程轉(zhuǎn)瞬即逝，很難用冷凍電鏡拍清楚?！熬拖衽囊粋€(gè)迅速搖頭的人。他的身體和四肢都很清楚，唯獨(dú)最重要的腦袋看不清楚?！彼Φ馈?/section>后來，他們想出一套巧妙的辦法：引入單點(diǎn)突變來降低酶的活性，讓酶的動(dòng)態(tài)變成“慢動(dòng)作”。同時(shí)運(yùn)用蛋白質(zhì)交聯(lián)等技術(shù)，不松不緊剛剛好地把酶的“腦袋”固定住。終于拍出了清晰的照片。這個(gè)難點(diǎn)突破后，后續(xù)的研究工作就順利了很多。此時(shí)，本文的第三位共同一作，朱冰課題組的李晶晶加入了這項(xiàng)工作。她主要負(fù)責(zé)在細(xì)胞內(nèi)驗(yàn)證上述結(jié)構(gòu)和功能的精巧關(guān)系。這部分工作在技術(shù)上不是特別困難，但她需要與時(shí)間賽跑。特別是第二次審稿后補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，《自然》編輯只給了他們一個(gè)月時(shí)間。但細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的固有周期是無法縮短的，一個(gè)月的時(shí)間肯定不夠用。在許瑞明和朱冰兩位老師的爭取下，他們又得到了兩周的寬限時(shí)間。但編輯同時(shí)也告訴他們，如果這兩周內(nèi)有其他團(tuán)隊(duì)的類似工作發(fā)表了，就會(huì)把這篇論文拒稿。當(dāng)時(shí)恰巧是2022年底北京疫情非常嚴(yán)峻的時(shí)期，為了避免出師未捷人先“陽”，李晶晶把行李帶到實(shí)驗(yàn)室，像游擊隊(duì)員般完成了后續(xù)所有實(shí)驗(yàn)。?在所有人的努力下，這篇論文終于成功被《自然》雜志接收。而論文接收幾天后，預(yù)印本網(wǎng)站上就出現(xiàn)了一項(xiàng)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院科學(xué)家發(fā)表的類似工作。他們跑贏了。
捅破窗戶紙，才能做更好的科研
大約5、6年前，類似這樣解析核小體和染色質(zhì)修飾酶結(jié)構(gòu)的論文多數(shù)都能發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊上。但現(xiàn)在，這可一點(diǎn)也不容易了。
“原因很簡單，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的技術(shù)一直在發(fā)展，解析這些結(jié)構(gòu)變得越來越簡單?！敝毂f，“這迫使結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們重新審視，什么才是更重要的科學(xué)問題，什么才是更好的科學(xué)研究?！?/section>第一次投稿到《科學(xué)》雜志上的稿件，對文中真正重要和閃光的部分，只是模模糊糊地提到，但沒有把窗戶紙捅破。而經(jīng)過修改后的稿件，把他們發(fā)現(xiàn)的新奇現(xiàn)象，提升到了一個(gè)足夠的理論高度。朱冰早年曾在中國科學(xué)院上海植物生理研究所攻讀博士學(xué)位，當(dāng)時(shí)中國科學(xué)院院士沈善炯的一個(gè)特點(diǎn)給他留下了深刻印象：“沈先生非常擅于總結(jié)，擅于把現(xiàn)象提升到理論水平。同樣的一件事，讓他來講，就能講到人們心里?！?/section>“這種思想上、認(rèn)識(shí)上的高度，不僅能讓科學(xué)家更好地總結(jié)自己做過的工作，也有助于提升科學(xué)家的品味，讓他們前瞻性地選擇更有價(jià)值、更有高度的工作?！敝毂f。https://www.nature.com/articles/s41586-023-05841-y
標(biāo)簽：
