骨頭斷了，還能再長出來嗎？可以。但骨本身的“自愈力”相當(dāng)有限，斷口超過1毫米就無法自己長好。如何找到一種讓骨頭加速生長的“催化劑”呢？骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）是目前已知成骨能力最強(qiáng)的生長因子，將其負(fù)載于骨修復(fù)材料上，能有效促進(jìn)斷骨再生。
華東理工大學(xué)劉昌勝院士團(tuán)隊(duì)經(jīng)過20余年產(chǎn)學(xué)研協(xié)同攻關(guān)，找到了“長骨頭”的秘訣，發(fā)明了“支架材料+骨生長因子”的骨修復(fù)技術(shù)，可將2-3厘米的斷裂骨頭修復(fù)如初。如果裂骨原本有橋接，最多可長出5厘米新骨。
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昨天，這一由華東理工大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院、上海瑞邦生物材料有限公司等單位合作完成的“載生長因子（rhBMP-2）高活性骨修復(fù)體的創(chuàng)制及臨床應(yīng)用”項(xiàng)目，獲得2022年度上海市技術(shù)發(fā)明獎特等獎。
從大腸桿菌出發(fā)，高效制備成骨生長“催化劑”
骨損傷患者多、危害大，植入骨修復(fù)材料是常見治療手段。由于材料的生物活性不足，盡管已有多種材料應(yīng)用于臨床，但修復(fù)效果普遍不理想。
BMP-2是目前研究最為廣泛、誘導(dǎo)成骨活性最強(qiáng)的骨形態(tài)發(fā)生蛋白之一。想要得到它，通常有兩種方法：一種是直接從動物骨組織中提取，但物質(zhì)提取含量低、純度低且工藝復(fù)雜，甚至存在動物病原體感染風(fēng)險；另一種則是通過基因工程重組技術(shù)，從哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)CHO細(xì)胞中制備，但成本高、產(chǎn)量低。劉昌勝團(tuán)隊(duì)偏偏“不走尋常路”，他們創(chuàng)造性地從大腸桿菌原核表達(dá)出發(fā)，探索出一條規(guī)?；圃旄呋钚訠MP-2的新方法。
“生物工程學(xué)就像搭積木，BMP-2的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)我們能看得一清二楚，可以利用基因重組技術(shù)把‘房子’搭出來，但如何給房子通上水電，也就是構(gòu)建重組蛋白高產(chǎn)菌，建立科學(xué)的質(zhì)控體系，是這項(xiàng)技術(shù)難點(diǎn)所在。”劉昌勝說。
這個問題困擾了團(tuán)隊(duì)很長時間。經(jīng)過10余年不斷試錯和探究，團(tuán)隊(duì)終于突破了利用大腸桿菌生物制造高成骨活性rhBMP-2的技術(shù)。通過優(yōu)化基因、質(zhì)粒和宿主，構(gòu)建了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高產(chǎn)菌。經(jīng)培養(yǎng)基、誘導(dǎo)條件和過程控制優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了高活性重組蛋白的規(guī)模化穩(wěn)定生產(chǎn)。
骨修復(fù)產(chǎn)品“第一證”加速損傷愈合創(chuàng)造新術(shù)式
一項(xiàng)技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室里取得突破是“從0到1”，距離造福患者的“從1到100”，還有很長的路要走。拿骨修復(fù)來說，想要用rhBMP-2成功誘導(dǎo)出新骨，不僅需要解決蛋白的復(fù)興和純化技術(shù)，還要研發(fā)適用于該產(chǎn)品的骨病治療新技術(shù)。
2013年，團(tuán)隊(duì)拿到國內(nèi)第一張骨修復(fù)產(chǎn)品注冊證，價格僅為國外同類產(chǎn)品的1/5。他們在青浦創(chuàng)立上海瑞邦生物材料有限公司，開啟科技成果轉(zhuǎn)化進(jìn)程。10年來，團(tuán)隊(duì)不斷研發(fā)多種骨病治療新技術(shù)，拓展材料應(yīng)用的臨床邊界，相關(guān)產(chǎn)品已在全國800余家醫(yī)院累計(jì)使用超過30萬例，對骨修復(fù)難題的臨床治療有效率達(dá)90%以上。
在人工骨出現(xiàn)之前，對骨缺陷的治療，最常見的辦法是“剜肉補(bǔ)瘡”：從病人其他部位取出一塊不那么重要的骨頭，移植到患處。骨修復(fù)產(chǎn)品的出現(xiàn)，使骨移植手術(shù)這一不得已而為之的療法有了根本改變。
劉昌勝團(tuán)隊(duì)研發(fā)的骨修復(fù)產(chǎn)品通體為白色，可根據(jù)患者需要改變形狀，可以是顆粒、條塊甚至像“白水泥”。只要將加載rhBMP-2的高活性骨修復(fù)材料放置于斷裂或缺損的骨頭上，它就能誘導(dǎo)人體在原位長出新骨。材料可在人體內(nèi)降解，代謝產(chǎn)物由腎臟排出。
骨質(zhì)增生、椎間盤突出是現(xiàn)代人的多發(fā)病，嚴(yán)重時需要手術(shù)治療。對大多數(shù)老年人來說，脊椎手術(shù)風(fēng)險較大，在骨修復(fù)新材料的輔助下，老年脊椎疾病微創(chuàng)手術(shù)成為現(xiàn)實(shí)。近六年來，華西醫(yī)院已開展1600余臺脊椎微創(chuàng)手術(shù)，術(shù)后兩年愈合率達(dá)到100%。
除了加速骨損傷愈合、創(chuàng)造新術(shù)式，一個未曾預(yù)想的方向也被開拓出來——老年人種植牙。種植牙需要種在口腔頜面牙槽骨上，老年人牙槽骨萎縮，容易導(dǎo)致種植失敗，因此最需要種植牙的人群反而種不了牙。有了高活性骨修復(fù)材料，老年人植牙成功率大大提高。
30年持續(xù)攀登人工骨高峰，拿遍科技“三大獎”
人工骨承載著劉昌勝“擇一事，終一生”的孜孜追求。
上世紀(jì)80年代，自固化人工骨這種新材料隨著生物材料工程的發(fā)展剛剛出現(xiàn)。90年代初，還是研究生的劉昌勝了解到國際上的這一動向后迅速切入，成為國內(nèi)第一批研究人工骨的學(xué)者之一。此后30余年中，他和團(tuán)隊(duì)始終圍繞這個領(lǐng)域，從無到有研制出了可醫(yī)用的人工骨，并實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。
其間也有過艱難的選擇。1998年，自固化磷酸鈣人工骨研制成功，劉昌勝面臨兩難：是申請新課題，開展新研究，還是推動自固化磷酸鈣人工骨產(chǎn)業(yè)化。前者對他來說輕車熟路，后者意味著一項(xiàng)全新挑戰(zhàn)。他最終選擇了后者，創(chuàng)立公司，開始了教授與企業(yè)家并行的職業(yè)生涯。
值得一提的是，此前，他們已于2003年和2014年分別獲得國家科技進(jìn)步獎二等獎和國家自然科學(xué)獎二等獎。在從無到有走通我國高活性骨修復(fù)材料及臨床應(yīng)用的同時，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)包攬了國家為科技創(chuàng)新不同方向而設(shè)立的“三大獎”。站在“人工骨”這座山峰的頂端，新的難題如期而至。劉昌勝說，科學(xué)前沿是無窮無盡的，還有許多問題亟待解決。
（原標(biāo)題：20余年產(chǎn)學(xué)研協(xié)同攻關(guān)找到“長骨頭”的秘訣，可將兩三厘米的斷裂骨頭修復(fù)如初?斷骨再生成真，骨損傷治療告別“剜肉補(bǔ)瘡”）
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