作者 | 孟凌霄
小小的磁力，能用來(lái)精準(zhǔn)控制腦中的細(xì)胞？
這種新技術(shù)也許不再是天方夜譚。英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的科學(xué)家們實(shí)現(xiàn)利用磁場(chǎng)和微觀的磁性粒子，遠(yuǎn)程激活大鼠腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)很有可能開(kāi)發(fā)一類(lèi)非侵入性療法，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
倫敦大學(xué)學(xué)院的華人學(xué)者余逸超近日以第一作者身份，在Advanced Science（《先進(jìn)科學(xué)》）上發(fā)表論文，該期刊最新影響因子為16.806。
本研究的通訊作者、倫敦大學(xué)學(xué)院高級(jí)生物醫(yī)學(xué)成像中心主任Mark Lythgoe評(píng)價(jià)稱(chēng)，與現(xiàn)有方法相比，這項(xiàng)“磁力刺激”的技術(shù)利用了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)機(jī)械力的顯著敏感性，既不需要進(jìn)行基因改造，也不需要植入設(shè)備，具有很高的臨床前景。
尋找操控大腦細(xì)胞的新技術(shù)
通常來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)化學(xué)藥物是全身給藥且作用緩慢，也不能實(shí)現(xiàn)對(duì)腦部快速和精確的控制。那么，有沒(méi)有一種方式能實(shí)現(xiàn)對(duì)特定細(xì)胞的“百發(fā)百中，指哪打哪”？
光遺傳學(xué)的概念似乎能實(shí)現(xiàn)這樣的效果。余逸超談起初識(shí)光遺傳學(xué)時(shí)的興奮，他看到研究人員通過(guò)激光控制小鼠運(yùn)動(dòng)腦區(qū)，“視覺(jué)沖擊太大了！不打光，小鼠正常隨機(jī)跑；打光，小鼠繞圈規(guī)律跑。”
這項(xiàng)技術(shù)融合了光學(xué)和遺傳學(xué)的技術(shù)，能精準(zhǔn)控制特定細(xì)胞在空間與時(shí)間上的活動(dòng)。2010年光遺傳學(xué)被Nature Methods選為年度方法，同年被Science認(rèn)為是近十年來(lái)的突破之一。
然而，余逸超和許多神經(jīng)科學(xué)研究者認(rèn)為，光遺傳學(xué)通常需要將光纖植入大腦，具有高度侵入性。另外，光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)都需要引入外源蛋白，這增加了通過(guò)醫(yī)療審查機(jī)構(gòu)審批的難度。因此，技術(shù)和倫理上的復(fù)雜性對(duì)這些方法的臨床應(yīng)用造成了阻礙。
余逸超就想，如果能研發(fā)一種和光遺傳學(xué)有同樣特定性效果，但不侵入大腦，不造成基因修飾的新技術(shù)該有多好。
于是，他把眼光投向星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中主要的膠質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型，聯(lián)系了神經(jīng)系統(tǒng)中的各個(gè)部分，并在大腦防御疾病和損傷方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于它們廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，星形膠質(zhì)細(xì)胞與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、癲癇、中風(fēng)和抑郁癥等。
同時(shí)，這種細(xì)胞本身對(duì)機(jī)械力非常敏感，不需要改變?nèi)魏位蚓湍苤苯涌刂破浠顒?dòng)。而磁力的來(lái)源——氧化鐵顆粒，已經(jīng)在臨床應(yīng)用至少二十年，具有很好的安全性。
二者的結(jié)合，也許未來(lái)能碰撞出不用開(kāi)顱手術(shù)，不用基因修飾，直接作用于特定腦區(qū)的新技術(shù)。這種靈光乍現(xiàn)的好點(diǎn)子，可行性究竟有多高呢？
靈光乍現(xiàn)，可行嗎？
為檢測(cè)上述思路是否可行，余逸超和同事們首先在活體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞。
研究人員首先研究了星形膠質(zhì)細(xì)胞的磁力反應(yīng)閾值，發(fā)現(xiàn)觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣離子和ATP信號(hào)傳導(dǎo)所需的最小應(yīng)力為0.32Pa。
為了讓氧化鐵顆粒與星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生一對(duì)一的磁力關(guān)系，研究人員通過(guò)特定化學(xué)反應(yīng)將一種能識(shí)別星形膠質(zhì)細(xì)胞表面特定抗原（特異性膜蛋白谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的抗體附著在了氧化鐵顆粒上，從而導(dǎo)向它們優(yōu)先綁定于星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜。
接下來(lái)，氧化鐵顆粒的尺寸成為關(guān)鍵問(wèn)題。
氧化鐵顆粒的大小在很大程度決定了磁力大?。侯w粒的體積越大，相同磁場(chǎng)所能施加的磁力也越大。但在腦組織的活體環(huán)境中，氧化鐵顆粒的尺寸越大，把它送到目的地并使其有合理分布的難度就越大。
這樣一來(lái)，就需要在這兩者之間找到一種平衡。
余逸超評(píng)估了四種類(lèi)型的氧化鐵顆粒，其標(biāo)稱(chēng)尺寸范圍從100nm到超過(guò)10µm，獲得每種類(lèi)型的圖像和磁化曲線。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激時(shí)，它們會(huì)釋放三磷酸腺苷（ATP）信號(hào)分子，并且細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度會(huì)顯著升高。通過(guò)測(cè)量培養(yǎng)液中ATP的濃度，以及運(yùn)用對(duì)鈣離子濃度敏感的熒光色素，研究人員能有效地判斷星形膠質(zhì)細(xì)胞是否被激活。
余逸超回憶起，通過(guò)改變實(shí)驗(yàn)中不同變量——特別是氧化鐵顆粒的濃度——他發(fā)現(xiàn)一種500nm的氧化鐵顆粒在超過(guò)一定濃度時(shí)，可以被用來(lái)有效地刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞。余逸超說(shuō)，第一次在設(shè)備中觀察到用這種氧化鐵顆粒造成ATP濃度和細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度顯著上升時(shí)非常興奮，因?yàn)檫@意味著實(shí)驗(yàn)突破的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)已經(jīng)到來(lái)。
在粒子評(píng)估和選擇之后，余逸超轉(zhuǎn)向體內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞磁力反應(yīng)的可行性研究。研究人員運(yùn)用了兩種磁性裝置來(lái)對(duì)嚙齒動(dòng)物大腦施加磁場(chǎng)，包括一個(gè)特別設(shè)計(jì)的永磁體裝置和一個(gè)磁共振成像儀的邊緣磁場(chǎng)。
利用磁共振成像和免疫組織學(xué)技術(shù)，研究者首先確認(rèn)了被注射進(jìn)大鼠腦中的氧化鐵顆粒被送達(dá)了目標(biāo)腦區(qū)，能夠有選擇性地附著在星形膠質(zhì)細(xì)胞上，并能滯留至少一星期。
接下來(lái)，研究人員展示了當(dāng)強(qiáng)磁體被置于頭部附近時(shí)，產(chǎn)生在氧化鐵顆粒上的機(jī)械力能成功刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其釋放ATP信號(hào)分子，并影響目標(biāo)腦區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，造成生理指標(biāo)的變化。
這項(xiàng)“磁力刺激”的新技術(shù)巧妙避開(kāi)了外來(lái)設(shè)備和基因，利用外部磁場(chǎng)和附著在星形膠質(zhì)細(xì)胞上微型磁性顆粒來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)這類(lèi)細(xì)胞的遠(yuǎn)程控制。因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞在不同的腦區(qū)發(fā)揮著不同的作用，余逸超的設(shè)想是，未來(lái)也許能利用這項(xiàng)技術(shù)來(lái)控制特定的神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至逆轉(zhuǎn)某些功能障礙。比如，目前已經(jīng)有動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)指出，來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞的ATP信號(hào)具有非常強(qiáng)烈的抗抑郁作用。
對(duì)于下一階段的研究，余逸超介紹他和合作伙伴們將探索如何不開(kāi)顱就能把氧化鐵顆粒送到目標(biāo)腦區(qū)，以最大程度地減少這一技術(shù)的侵入性。他們?cè)O(shè)想的施行方式有點(diǎn)像輸液：首先使用常用的靜脈注射方法將氧化鐵顆粒送入血液循環(huán)，在它們通過(guò)心臟進(jìn)入腦循環(huán)后，研究人員將運(yùn)用特定技術(shù)暫時(shí)性地打開(kāi)目標(biāo)腦區(qū)的血腦屏障，使得進(jìn)入那一腦區(qū)的氧化鐵顆?？梢源┻^(guò)腦血管與星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，從而容許“磁力刺激”技術(shù)對(duì)其實(shí)現(xiàn)控制。
盡管具有很高的臨床前景，余逸超認(rèn)為這項(xiàng)研究目前仍在非常初步的階段。將氧化鐵送入特定腦區(qū)后，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞有效作用期是多久？除了抗抑郁外，這種方法還可能適用于哪些疾病？這些都是未來(lái)研究中有待發(fā)現(xiàn)的。
實(shí)驗(yàn)室也是“游樂(lè)場(chǎng)”
余逸超出生于青海省西寧市，在浙江省嘉興市長(zhǎng)大，高中前往英國(guó)接受教育。
在劍橋大學(xué)就讀本科期間，余逸超對(duì)神經(jīng)科學(xué)，以及醫(yī)療成像技術(shù)的興趣與日俱增。2009年本科畢業(yè)后，他決定前往以神經(jīng)科學(xué)著稱(chēng)的倫敦大學(xué)學(xué)院深造。目前，余逸超在倫敦大學(xué)學(xué)院高級(jí)生物醫(yī)學(xué)成像中心（CABI）擔(dān)任研究員。
這是世界上最先進(jìn)的生物醫(yī)學(xué)成像研究中心之一，其創(chuàng)始人和主任正是余逸超的博士導(dǎo)師Mark Lythgoe，他也是本次論文的通訊作者。Mark如此形容成像中心：“對(duì)于熱愛(ài)成像的人來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)游樂(lè)場(chǎng)。”
在這座“游樂(lè)場(chǎng)”中，導(dǎo)師Mark Lythgoe傾向于非傳統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)更大的項(xiàng)目，這也鼓勵(lì)著余逸超探索靈感的可行性。余逸超的博士研究方向原本是磁共振成像，正是在導(dǎo)師的幫助和鼓勵(lì)下，將控制腦細(xì)胞的新技術(shù)引入研究。
余逸超
這種開(kāi)放的、交叉學(xué)科的思維方式得益于科學(xué)與藝術(shù)的結(jié)合。余逸超在學(xué)生階段熱衷于戲劇創(chuàng)作，一直以編劇和制作人的身份活躍在戲劇社團(tuán)中，產(chǎn)出了多部原創(chuàng)劇作。
“做戲劇和做科研其實(shí)有很多共通之處：兩者都需要有一個(gè)好的點(diǎn)子作為起點(diǎn)，而將點(diǎn)子轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)的過(guò)程都需要大量反復(fù)的思考和實(shí)踐。”在科研設(shè)計(jì)中，從靈光乍現(xiàn)的構(gòu)思，到實(shí)驗(yàn)的突破，以及落地到臨床使用的療法，這是一個(gè)非常漫長(zhǎng)的過(guò)程。他也坦言，有些實(shí)驗(yàn)對(duì)時(shí)間和精力投入的要求非常大，有時(shí)連著一兩個(gè)月，每天都要在實(shí)驗(yàn)室十幾個(gè)小時(shí)。
對(duì)余逸超而言，未來(lái)的迷人之處可能正在于未知。科研之路常常是不可預(yù)料的，很難說(shuō)到底能走到哪，但對(duì)解決問(wèn)題的興趣總能產(chǎn)生源源不斷的力量和恒心，幫助科研人員度過(guò)難關(guān)。
參考資料：
1. Remote and Selective Control of Astrocytes by Magnetomechanical Stimulation
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104194
2. Spotlight on Professor Mark Lythgoe
https://www.ucl.ac.uk/news/2021/oct/spotlight-professor-mark-lythgoe
3. Touch sensitive brain cells controlled by micromagnets
https://www.eurekalert.org/news-releases/944156
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