2022年3月21日，來(lái)自北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上在線發(fā)表了題為“The DNMT1-PAS1- PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的長(zhǎng)篇研究論文，揭示了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱和PAS1-30nt-RNA聯(lián)合使用抑制乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用和分子機(jī)制。
該研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1) 通過(guò)結(jié)合并甲基化長(zhǎng)鏈非編碼RNA-PAS1的啟動(dòng)子，抑制PAS1的轉(zhuǎn)錄，而PAS1抑制乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。PH20是人透明質(zhì)酸酶家族的成員，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸促進(jìn)乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。DNMT1的抑制劑地西他濱（decitabine）通過(guò)抑制DNMT1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性解除了PAS1啟動(dòng)子的甲基化，最終來(lái)抑制PH20的表達(dá)，起到抑制乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。研究人員也發(fā)現(xiàn)，PAS1與RNA結(jié)合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩(wěn)定性，增強(qiáng)PAS1的抗轉(zhuǎn)移能力。同時(shí)，PAS1也可招募抑制基因表達(dá)的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1引發(fā)PH20基因的H3K9甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)沉默。這樣PAS1與vigilin以及SUV39H1形成一個(gè)抑制PH20基因表達(dá)的三分子復(fù)合體，以雙重緘默的方式抑制PH20的促侵襲轉(zhuǎn)移作用。該團(tuán)隊(duì)前期研究 (The EZH2-PHACTR2-AS1 -ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer，Cancer Research，2020, 80:2737–50) 表明，30 個(gè)核苷酸的PAS1部分序列與SUV39H1互作，可以起到與全長(zhǎng)PAS1相同的抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的作用。因此，研究人員合成了長(zhǎng)效的PAS1-30nt-RNA用于在實(shí)驗(yàn)鼠中抑制乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移試驗(yàn)。DNMT1抑制劑地西他濱與PAS1-30nt-RNA的聯(lián)合治療有效地阻斷了小鼠乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。該研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20軸在乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的重要作用和分子機(jī)制，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生富燁楠，碩士生張茜和北京大學(xué)第三醫(yī)院主治醫(yī)劉嘯為本文的共同第一作者，張宏權(quán)教授和于宇副教授為本文的共同通訊作者。該研究得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和分子腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周光飚教授的幫助。這項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)和面上項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及北京大學(xué)重點(diǎn)基礎(chǔ)研究專項(xiàng)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00896-1
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