文 | 《中國科學(xué)報(bào)》記者 李晨陽
網(wǎng)絡(luò)名言曰：“少年只知多巴胺，中年才懂內(nèi)啡肽”。
多巴胺和內(nèi)啡肽都是著名的“快樂物質(zhì)”，但又有很大不同。“多巴胺式的快樂”容易獲得，打打游戲、刷刷抖音、吃點(diǎn)美食就來了；“內(nèi)啡肽式的幸福”則要費(fèi)些周章，一定強(qiáng)度的體育運(yùn)動(dòng)、優(yōu)質(zhì)社交、完成富有挑戰(zhàn)性的工作等，可以促進(jìn)內(nèi)啡肽的分泌，這些都要需要付出努力和汗水。
(資料圖)
但中科院上海藥物研究所博士生王悅，這個(gè)愛玩愛笑的27歲女孩，已經(jīng)比絕大多數(shù)中年人都更“懂”內(nèi)啡肽了。
王悅（受訪者供圖，下同）
2023年1月12日，她作為共同一作在頂刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇論文，闡述了阿片受體家族與內(nèi)啡肽系統(tǒng)的分子作用機(jī)制，解答了這個(gè)領(lǐng)域里一些長期令人困惑的科學(xué)問題。
而就在短短2個(gè)月前，2022年11月10日，王悅剛剛作為共同一作在《細(xì)胞》上發(fā)表過一篇同領(lǐng)域的研究論文。
看到自己傾注大量心血的論文出現(xiàn)在國際知名的刊物上，把內(nèi)啡肽作為研究對(duì)象之一的她，也感受到了那份深刻的“內(nèi)啡肽式幸福”。
阿片類藥物這把雙刃劍，如何鍛造得更好？
在阿片肽大家族中，內(nèi)啡肽只是一大類，此外還有內(nèi)嗎啡肽、強(qiáng)啡肽、腦啡肽和痛敏肽等。在生物體內(nèi)，這類物質(zhì)的分泌能起到緩解疼痛、減輕壓力等作用。
在罌粟中提取出來的嗎啡、人工合成的海洛因、芬太尼等阿片類藥物，同樣具有緩解疼痛的作用，且作用方式都是通過激活阿片受體來實(shí)現(xiàn)的。
但與人體自行分泌的內(nèi)源性阿片肽不同，這些外來的阿片藥物可能造成嚴(yán)重的副作用，比如呼吸抑制和成癮等。事實(shí)上，長期使用阿片藥物導(dǎo)致的耐受和欣快感是阿片濫用的主要原因，除此之外，很多不法分子也將它們作為新型毒品進(jìn)行販賣，對(duì)社會(huì)安穩(wěn)造成了嚴(yán)重的影響。
如何開發(fā)出更好的阿片類藥物，這是王悅關(guān)心的科學(xué)問題。
“在人體內(nèi)，阿片類物質(zhì)要通過激活阿片受體來發(fā)揮作用。”她告訴《中國科學(xué)報(bào)》，阿片受體家族共有四個(gè)成員：μOR、δOR、κOR、NOPR，都屬于G蛋白偶聯(lián)受體。目前廣泛應(yīng)用的小分子阿片藥物大多是靶向μOR設(shè)計(jì)的，在強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時(shí)副作用也很明顯。為此科學(xué)家們?cè)噲D開發(fā)靶向其他亞型阿片受體的藥物，取得了一些成功，但也遭遇了很多阻礙。
“一個(gè)很重要的阻礙就在于，這些小分子藥物對(duì)受體的選擇性和專一性比較差，甚至?xí)l(fā)一些其他的副作用，比如致幻、驚厥、癲癇等，這直接導(dǎo)致了一些臨床試驗(yàn)的終止。”王悅解釋道。
近幾年，人們?cè)絹碓蕉嚓P(guān)注多肽類藥物，相比外源的阿片小分子，人體內(nèi)源的阿片肽有更好的生物活性和更強(qiáng)的受體選擇性，這讓它們更加安全。
“但要更好地設(shè)計(jì)改造阿片肽，開發(fā)更安全高效的藥物，我們就需要回答一個(gè)問題：這些內(nèi)源性的阿片肽是如何選擇性地識(shí)別，并且激活不同亞型的阿片受體的？”
王悅的研究工作就從這個(gè)問題開始了。
為阿片類藥物設(shè)計(jì)提供新模板
阿片肽和阿片受體的對(duì)應(yīng)關(guān)系，就像一個(gè)復(fù)雜的連連看。
內(nèi)啡肽不太挑剔，跟除了NOPR之外的3個(gè)受體都可以結(jié)合；腦啡肽只青睞κOR，痛敏肽獨(dú)愛NOPR，而與δOR的結(jié)合最具特異性的是一種來自青蛙皮膚表面的多肽：皮啡肽。
“這非常有意思。因?yàn)樵谖覀兛磥?，這4個(gè)多肽長得非常像，那4個(gè)受體長得也非常像，它們是怎么互相辨識(shí)的呢？”王悅笑道。
于是他們針對(duì)這幾種具有高度選擇性的多肽，解析了它們和對(duì)應(yīng)阿片受體的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這幾種阿片肽的N端前四個(gè)氨基酸長得非常像，叫做YGGF基序，都插入到阿片受體高度保守的口袋里。但是阿片受體的胞外端，在序列和帶電性上都具有差異性，各自的配體在對(duì)應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)也具有差異性。正是這些差異決定了阿片受體對(duì)阿片肽的選擇性結(jié)合。
“你可以把阿片肽的N端想象成一個(gè)信封，每個(gè)信封都比較相近。但在信封上寫有不同的地址，這些不同的地址就是阿片肽的C端，它們共同決定著這封信投遞到哪一個(gè)受體。”王悅說。
阿片受體和阿片肽的選擇以及“信使-信箱”概念的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
在闡述了配體的選擇性特點(diǎn)之后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明了阿片受體通用的激活機(jī)制以及對(duì)下游Gi蛋白的選擇性特征。他們的工作為阿片類的多肽藥物設(shè)計(jì)提供了新的模板。
這個(gè)阿拉善女孩，日常為結(jié)構(gòu)生物學(xué)“反黑”
今年是王悅在中科院上海藥物所碩博連讀的第5年。預(yù)計(jì)今年6月份，她就會(huì)戴上博士帽，向人生的下一個(gè)階段進(jìn)發(fā)。
如果時(shí)光倒流20多年，大概她本人也很難想到，自己未來會(huì)走出這么長、這么遠(yuǎn)的一條路。
王悅的家鄉(xiāng)，在內(nèi)蒙古自治區(qū)最西部的阿拉善高原，地廣人稀的沙漠地區(qū)。那里居住的多是蒙古族和回族同胞，像她這樣的漢族人反而更像是當(dāng)?shù)氐?ldquo;少數(shù)民族”。但王悅的家族人丁興旺，她的奶奶有8個(gè)孩子，姥姥這邊也有5個(gè)孩子。在這樣一個(gè)溫暖和諧的大家族里，王悅成了第一個(gè)研究生。
旅行中的王悅
“其實(shí)我本來是個(gè)挺貪玩的人，但幸運(yùn)的是，我總能交到成績(jī)特別好的朋友。為了能和她們玩到一起，有更多共同語言，我也‘不得不’好好學(xué)習(xí)。”王悅調(diào)侃著自己。
就這樣，她一路考上吉林大學(xué)，又保研到上海藥物所。在這里，她遇到了改變自己一生的徐華強(qiáng)老師。
“我是徐老師的頭號(hào)粉絲。”她爽朗地笑道，“他從不push我們，但總會(huì)聲情并茂地給我們講述有關(guān)科研的方方面面。這時(shí)你就會(huì)覺得做科研是一件非常有魅力的事情。”
王悅和導(dǎo)師徐華強(qiáng)
王悅這樣表達(dá)自己對(duì)專業(yè)的熱愛：日常為結(jié)構(gòu)生物學(xué)“反黑”。
“我感覺不少人都對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)這個(gè)領(lǐng)域存在一些誤解。比如每當(dāng)看到中國科學(xué)家在很好的期刊上發(fā)表了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究，就常常有人說全靠冷凍電鏡啦，說AI很快就會(huì)取代這些科學(xué)家啦……”
面對(duì)這些聲音，王悅是這樣回應(yīng)的：“結(jié)構(gòu)生物學(xué)是生命科學(xué)的重要基礎(chǔ)之一，歷史上很多生物大分子結(jié)構(gòu)的解析，都是顛覆了教科書的工作。我們?cè)诖髮W(xué)專業(yè)課里學(xué)到的很多信號(hào)通路，其發(fā)現(xiàn)很大程度上是建立在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的基礎(chǔ)之上。盡管現(xiàn)在AI技術(shù)可以比較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)一些結(jié)構(gòu)，但無法像科學(xué)家一樣做更深入的分析。事實(shí)上，我們的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究并不會(huì)止步于結(jié)構(gòu)，目的是去解釋其中的分子機(jī)理。”
對(duì)學(xué)生的這番理解，徐華強(qiáng)表示了肯定。他補(bǔ)充道：“我想結(jié)構(gòu)生物學(xué)一個(gè)很重要的意義，就在于‘眼見為實(shí)’。孟德爾用豌豆實(shí)驗(yàn)的大量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析才得出了遺傳學(xué)規(guī)律，而DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被揭示后，就能用簡(jiǎn)單的、可視化的方式去解釋這種規(guī)律的由來。這個(gè)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)奠定了現(xiàn)代分子生物學(xué)的基礎(chǔ)。
“大家現(xiàn)在覺得這個(gè)領(lǐng)域特別容易發(fā)表頂刊論文，是因?yàn)槲覀儑以谶@個(gè)領(lǐng)域的整體研究水平比較先進(jìn)，可以把工作做到世界前沿。但不管是哪個(gè)領(lǐng)域，高水平期刊評(píng)判一項(xiàng)研究工作的標(biāo)準(zhǔn)都是一樣的，那就是是否回答了學(xué)術(shù)界關(guān)注的重大問題，是否對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有深遠(yuǎn)的影響，有沒有提供有價(jià)值的新發(fā)現(xiàn)、新知識(shí)。”
王悅
相關(guān)論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.026
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041
標(biāo)簽： 中科院上海藥物研究所
