·美國(guó)范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）病理學(xué)家漢娜·哈姆森（HannahHarmsen）說(shuō)，對(duì)一名來(lái)自美國(guó)佛羅里達(dá)州的79歲女性進(jìn)行的全面尸檢和詳細(xì)大腦檢查結(jié)果“強(qiáng)烈表明，注射Lecanemab是導(dǎo)致其死亡的催化劑”。
·“這種情況應(yīng)該促使人們仔細(xì)評(píng)估Lecanemab治療的安全性，并改進(jìn)對(duì)潛在的Lecanemab接受者進(jìn)行腦淀粉樣血管?。–AA）預(yù)篩查的方法?！?/p>
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當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月13日，據(jù)《科學(xué)》（Science）雜志報(bào)道，在一項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中，研究人員對(duì)一名來(lái)自美國(guó)佛羅里達(dá)州的79歲女性進(jìn)行了全面的尸檢和詳細(xì)的大腦檢查，研究結(jié)果強(qiáng)烈表明該阿爾茨海默病(Alzheimer’s diseases, AD)患者在接受Lecanemab的試驗(yàn)性治療后死亡。
《科學(xué)》雜志稱已經(jīng)獲得了一份詳細(xì)病例報(bào)告，該報(bào)告的合著者、美國(guó)范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）病理學(xué)家漢娜·哈姆森（HannahHarmsen）說(shuō)，患者的病史和尸檢結(jié)果“強(qiáng)烈表明，注射Lecanemab是導(dǎo)致其死亡的催化劑”。據(jù)該報(bào)告，這名女性的致命腦部腫脹和出血的原因可能是這種單克隆抗體藥物攻擊了她血管中積聚的異常蛋白質(zhì)沉積物。
β-淀粉樣蛋白被廣泛認(rèn)為可以驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病進(jìn)展，Lecanemab（商品名：Leqembi）是一種可以與β-淀粉樣蛋白結(jié)合的抗體，由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)。一項(xiàng)納入1900多名早期AD患者的3期臨床試驗(yàn)（Clarity AD）數(shù)據(jù)顯示，在18個(gè)月內(nèi)，Lecanemab組與安慰劑組成員相比，認(rèn)知能力衰退的幅度減緩了約27%。
這是目前第一種可顯著減緩早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知衰退的藥物，基于此，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年1月加速批準(zhǔn)使用Lecanemab，使其成為繼阿杜卡瑪單抗（Aducanumab）后，全球第2款獲批上市的抗β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體。“自從阿爾茨海默病首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，我們還沒有看到過(guò)對(duì)病程有這樣影響的藥物。這是AD領(lǐng)域第一種真正的疾病改良療法。效果溫和，但顯著，這是我們朝著治愈這種疾病邁出的第一大步?！睋?jù)NeurologyToday2月5日?qǐng)?bào)道，美國(guó)印第安納大學(xué)（Indiana University）醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授莉安娜·阿波斯托洛娃（Liana Apostolova）說(shuō)。
3月底，出于對(duì)副作用的擔(dān)憂，一些科學(xué)家敦促制定比FDA在2022年給予Lecanemab臨時(shí)批準(zhǔn)時(shí)更嚴(yán)格的處方標(biāo)準(zhǔn)。但是，新病例報(bào)告的作者和其他研究過(guò)Lecanemab副作用的人認(rèn)為，他們提出的建議仍然不足以保護(hù)潛在的接受Lecanemab治療者。
近日，F(xiàn)DA宣布，其外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)將于6月9日召開會(huì)議，討論關(guān)于Lecanemab上市申請(qǐng)完全批準(zhǔn)的決議。FDA將評(píng)估該藥物的利弊，并在7月做出決定，該病例報(bào)告和相關(guān)專家建議或成為決策的證據(jù)。
另一邊，一些生物技術(shù)公司正在追趕Lecanemab的進(jìn)度。據(jù)行業(yè)媒體Fierce Biotech于當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月13日的報(bào)道，美國(guó)生物技術(shù)公司Prothena（PRTA.US）宣布與美國(guó)最大的藥店連鎖銷售機(jī)構(gòu)沃爾格林（Walgreens）公司達(dá)成合作，以加快Prothena正在進(jìn)行的ASCENT-2多次遞增劑量臨床試驗(yàn)的患者識(shí)別和招募，該試驗(yàn)評(píng)估阿爾茨海默病潛在的同類最佳抗β-淀粉樣蛋白抗體PRX012的安全性和耐受性。
Lecanemab，CAA風(fēng)險(xiǎn)與佛羅里達(dá)州女性之死
前述病例報(bào)告的初步分析顯示，該名女性在癲癇發(fā)作、腦腫脹和出血5天后，最終死于多器官衰竭和肺炎。該女性患者患有早期阿爾茨海默病和中度無(wú)癥狀冠狀動(dòng)脈疾病，但在參加試驗(yàn)時(shí)身體狀況良好。
4月，衛(wèi)材和渤健在2023年阿爾茨海默病和帕金森病國(guó)際會(huì)議（AD/PD 2023）上展示了Lecanemab臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)，表明血液稀釋藥物（blood thinning medications）的使用與Clarity AD試驗(yàn)擴(kuò)展階段三名患者的死亡有關(guān)。但這名佛羅里達(dá)州的女性并未服用血液稀釋藥物。
像所有阿爾茨海默病患者一樣，這名女性也有患腦淀粉樣血管病（CAA）的風(fēng)險(xiǎn)。在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白積聚在稱為斑塊的標(biāo)志性沉積物中。在大約一半的患者中，這種蛋白質(zhì)還廣泛替代了血管壁的平滑肌，Lecanemab等抗體通常會(huì)去除β-淀粉樣蛋白，使血管變?nèi)?、發(fā)炎，并易出血。
CAA的跡象需要復(fù)雜而昂貴的腦部成像來(lái)檢測(cè)，只有尸檢才能提供明確的診斷。該病例報(bào)告由美國(guó)范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）、波士頓大學(xué)（Boston University）、佛羅里達(dá)大學(xué)（University of Florida）和一家佛羅里達(dá)州私人尸檢公司的神經(jīng)科學(xué)家和病理學(xué)家共同編寫，提供了顯著的CAA證據(jù)：許多腦出血、腦血管內(nèi)襯淀粉樣斑塊。范德堡大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家、病例報(bào)告的資深作者馬修·施拉格（Matthew Schrag）說(shuō)，對(duì)這名女性大腦的檢查顯示出“明顯”的炎癥和血管退化。
哈姆森、施拉格及其同事說(shuō)，除了削弱血管壁外，Lecanemab和其他抗淀粉樣蛋白抗體可能對(duì)CAA患者構(gòu)成另一種危害。當(dāng)抗體從腦組織中去除淀粉樣蛋白團(tuán)塊時(shí)，團(tuán)塊可能阻塞血管并導(dǎo)致“炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，從而增加危及生命的腫脹和出血風(fēng)險(xiǎn)。
美國(guó)西北大學(xué)（Northwestern University）病理學(xué)家魯?shù)婪颉たㄋ固乩幔≧udolph Castellani）表示，該報(bào)告提供了明確的證據(jù)，表明Lecanemab引發(fā)了導(dǎo)致佛羅里達(dá)州女性死亡的一系列事件。卡斯特拉尼說(shuō)：“Lecanemab對(duì)CAA患者的腦血管系統(tǒng)有毒，可能致命?！彼霸鴪?bào)告過(guò)一名伊利諾伊州的CAA女性，在Lecanemab臨床試驗(yàn)中死亡，該名女性還接受了組織型纖溶酶原激活劑（tPA）治療，tPA是一種有效的中風(fēng)消凝塊治療方法。
尼古拉斯·維拉因（Nicolas Villain）是法國(guó)索邦大學(xué)（Sorbonne University）的神經(jīng)學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家，也是Lecanemab 3期臨床試驗(yàn)的研究者之一，他審查了《科學(xué)》雜志的病例報(bào)告后表示，這種藥物“毫無(wú)疑問(wèn)”地引發(fā)了佛羅里達(dá)州女性患者的死亡，并且他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了另外兩例與抗體有關(guān)的嚴(yán)重腦損傷病例。
比FDA處方更為嚴(yán)格的用藥建議
衛(wèi)材拒絕就《科學(xué)》向其提供的病例報(bào)告的細(xì)節(jié)發(fā)表評(píng)論。衛(wèi)材的一位發(fā)言人在一份書面聲明中表示，出于法律和患者安全原因，公司將“向相關(guān)衛(wèi)生部門報(bào)告任何必要和相關(guān)的信息”。衛(wèi)材還提到了目前FDA批準(zhǔn)的處方信息，該信息敦促醫(yī)生審查潛在接受者的腦部成像數(shù)據(jù)，以尋找可能表明CAA的炎癥或出血跡象，并在考慮使用Lecanemab治療患者的tPA時(shí)謹(jǐn)慎行事。
病例報(bào)告的作者表示，這還不夠。他們總結(jié)道：“這種情況應(yīng)該促使人們仔細(xì)評(píng)估Lecanemab治療的安全性，并改進(jìn)對(duì)潛在的Lecanemab接受者進(jìn)行CAA預(yù)篩查的方法。”。
甚至連Lecanemab的支持者也表達(dá)了同樣的擔(dān)憂。3月27日，11名阿爾茨海默病研究人員在《阿爾茨海默病雜志》的一篇評(píng)論中發(fā)布了使用這種藥物的建議。他們說(shuō)，很大一部分服用血液稀釋劑的阿爾茨海默病患者不應(yīng)該接受Lecanemab治療，使用Lecanemab的患者不應(yīng)該服用tPA。他們還表示，所有接受Lecanemab治療的候選人都應(yīng)該進(jìn)行基因分析，以確保他們沒有攜帶兩份APOE4基因，該基因會(huì)增加接受抗淀粉樣蛋白抗體治療的人腦腫脹和出血的風(fēng)險(xiǎn)。
值得注意的是，病例報(bào)告的作者與衛(wèi)材、渤健或兩者都有咨詢關(guān)系，并且其中大多數(shù)人都強(qiáng)烈主張批準(zhǔn)該藥物，包括美國(guó)哈佛大學(xué)（Harvard University）的丹尼斯·塞爾科（Dennis Selkoe）、內(nèi)華達(dá)大學(xué)（the University of Nevada）的杰弗里·卡明斯（Jeffrey Cummings）、布朗大學(xué)（Brown University）的斯蒂芬·薩洛維（Stephen Salloway）。
撰寫病例報(bào)告的研究小組寫道，“大腦成像顯示，AD患者可能患有CAA和相關(guān)腦部炎癥，不應(yīng)接受Lecanemab治療?！本S拉因認(rèn)為這個(gè)提議太軟弱了。他和同事在一篇文章中寫道，“在法國(guó)使用抗淀粉樣蛋白抗體時(shí)，任何可能患有CAA的阿爾茨海默病患者，即使沒有腦部炎癥的證據(jù)，也不應(yīng)接受Lecanemab治療?！卑凑者@個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，死亡的佛羅里達(dá)州女性患者將被排除在藥物3期試驗(yàn)的延長(zhǎng)治療范圍之外。
薩洛維說(shuō)，病例報(bào)告指出，“潛在CAA的嚴(yán)重程度可能很難通過(guò)這種（大腦）成像檢測(cè)到?！彼a(bǔ)充說(shuō)，佛羅里達(dá)州女性的遺傳狀況可能是關(guān)鍵因素，因?yàn)榻邮躄ecanemab治療后死亡的伊利諾伊州女性攜帶兩份APOE4。佛羅里達(dá)州女性患者的女兒說(shuō)，自1月份以來(lái)，她一再提出要求，但衛(wèi)材尚未公布她母親是否也攜帶兩份APOE4。
在導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重腦損傷之前，這位佛羅里達(dá)州女性患者在每次輸注Lecanemab后都表現(xiàn)出頭痛和“腦霧”，持續(xù)數(shù)周。哈佛大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家、《Lecanemab使用建議》的合著者史蒂文·格林伯格（StevenGreenberg）表示，佛羅里達(dá)州女性患者的經(jīng)歷可以“警示我們臨床醫(yī)生尋找任何可能導(dǎo)致早期腦部成像和早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題的癥狀”，她評(píng)價(jià)該病例報(bào)告“徹底而仔細(xì)”。
格林伯格補(bǔ)充說(shuō)，與Lecanemab相關(guān)的腦腫脹或出血發(fā)作通常很輕微，“但顯然也有些發(fā)作相當(dāng)嚴(yán)重，可能導(dǎo)致患者死亡。我們需要將Lecanemab視為一把雙刃劍，既有益處，也有風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>
參考資料：
1.https://www.science.org/content/article/clinical-trial-participants-autopsy-brain-exam-stoke-alzheimers-drug-fears
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/prothena-raids-pharmacy-aisle-alzheimers-trial-accelerant-teaming-walgreens-chase-down
3.https://journals.lww.com/neurotodayonline/Fulltext/2023/01050/Will_Lecanemab_Win_FDA_Approval__The_Stakes_Are.1.aspx#:~:text=The%20FDA%20granted%20priority%20review%20for%20lecanemab%20under,full%20approval%2C%20based%20on%20the%20Clarity%20AD%20results.
（原標(biāo)題：《科學(xué)》披露一名79歲女性接受阿爾茨海默病試驗(yàn)性治療后死亡）
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