2021年5月，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）的劉默芳團(tuán)隊(duì)向知名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》遞交了一份投稿。不久，編輯部就反饋了第一輪修改意見(jiàn)。
(資料圖)
看過(guò)之后，他們倒吸了一口涼氣。其中一位審稿人的意見(jiàn)長(zhǎng)達(dá)25頁(yè)，里面密密麻麻的，全是質(zhì)疑和問(wèn)題。
這位審稿人非常坦率地表示，他對(duì)論文里提到的一個(gè)重要理論——“相分離”，持堅(jiān)決的懷疑態(tài)度。而這個(gè)理論自2009年被提出以來(lái)，一直面臨著很大的爭(zhēng)議。
這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有被嚇倒，他們?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)補(bǔ)充了大量實(shí)驗(yàn)，用海量數(shù)據(jù)驗(yàn)證了自己的科學(xué)結(jié)論。終于，這篇論文于7月13日被《科學(xué)》接收，8月12日正式上線。此時(shí)，距離課題開(kāi)啟已經(jīng)過(guò)去了漫長(zhǎng)的7年。
有趣的是，那位很“難搞”的審稿人在最終審稿意見(jiàn)中這樣寫道：“即使相分離模型今后被證明是錯(cuò)誤的，這項(xiàng)工作的發(fā)現(xiàn)也是新穎而重要的。研究人員做了大量工作，如果是我的評(píng)論延后了該工作的發(fā)表，我表示道歉……”
就連劉默芳的前輩——做了60多年科研的張永蓮院士都說(shuō)，她還很少看到這么“emotional”的審稿意見(jiàn)。
“這大概就是精誠(chéng)所至，金石為開(kāi)吧。”劉默芳在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)笑著說(shuō)。那么，這究竟是一項(xiàng)什么樣的研究呢？
論文共同一作康俊炎（右一）畢業(yè)時(shí)的合影，左二為劉默芳
是誰(shuí)激活了精子的“移動(dòng)硬盤”？
劉默芳課題組的主要研究方向是精子的發(fā)生機(jī)制。這類研究與當(dāng)下越來(lái)越嚴(yán)峻的生育障礙問(wèn)題直接相關(guān)。這篇發(fā)表在《科學(xué)》上的論文，也是圍繞同樣的科學(xué)問(wèn)題。
精子的生命在于速度——要在2億個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手中殺出重圍，必須盡可能縮小體積，把自己打造成靈活的“游泳健將”。為此，它們不僅要舍棄多余的細(xì)胞質(zhì)，還得把細(xì)胞核壓縮到正常細(xì)胞核的1/10到1/7大小。
不斷壓縮的過(guò)程中，精子細(xì)胞中的基因組轉(zhuǎn)錄活動(dòng)逐漸降低，直到幾乎完全停止。那精子是在“自毀前程”嗎？非也。這些“小蝌蚪”們還給自己留了一個(gè)后手。
它們把最核心的遺傳密碼以mRNA的形式存儲(chǔ)起來(lái)，仿佛放進(jìn)了一個(gè)移動(dòng)硬盤。當(dāng)精子細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育至某些階段，比如說(shuō)要長(zhǎng)頂體（精子頭部的“小帽子”）了，要長(zhǎng)尾巴了，這些藏在mRNA里的遺傳密碼就會(huì)被激活，然后翻譯出所需要的蛋白質(zhì)。究竟是誰(shuí)喚醒了沉睡的“移動(dòng)硬盤”？這是學(xué)界一直關(guān)注的未解之謎。
劉默芳團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)“海選”式的大量實(shí)驗(yàn)，鎖定了一個(gè)RNA結(jié)合蛋白FXR1。它大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器中。更令人感興趣的是，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)FXR1激活精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯，可能是通過(guò)一種叫做“相分離”的現(xiàn)象。
所謂“相分離”，是指在細(xì)胞中，具有某些功能的生物大分子會(huì)聚集在一起，達(dá)到一定濃度后，就形成一種可以流動(dòng)的液滴狀無(wú)膜結(jié)構(gòu)。“就像放進(jìn)水里的一滴油那樣”。
2009年，有科學(xué)家提出，這種“相分離”形成的液滴，可以像細(xì)胞器一樣發(fā)揮生理學(xué)功能。這個(gè)理論聽(tīng)起來(lái)太過(guò)新奇，因此從一開(kāi)始就飽受爭(zhēng)議。“在此之前，相分離的研究主要在體外開(kāi)展，雖然也發(fā)現(xiàn)了一些現(xiàn)象，但很難證明這些液滴在真正的生物體內(nèi)也能發(fā)揮作用。”劉默芳說(shuō)。因此這一次，他們很重要的一部分工作，就是在小鼠身上開(kāi)展的。
劉默芳（右）指導(dǎo)學(xué)生開(kāi)展實(shí)驗(yàn)
他們利用基因編輯和半克隆技術(shù)，改造了小鼠生殖細(xì)胞中的FXR1蛋白，讓其無(wú)法在精子細(xì)胞中形成液滴，結(jié)果小鼠精子細(xì)胞中mRNA的翻譯活性明顯降低，進(jìn)而出現(xiàn)無(wú)精、雄性不育的現(xiàn)象。
正是這些來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重要證據(jù)，最終打動(dòng)了那位持懷疑論的審稿人，也引起了學(xué)術(shù)同行的高度興趣。
法國(guó)人類遺傳研究所Martine Simonelig教授為這項(xiàng)研究撰寫了隨刊配發(fā)的展望評(píng)論：“盡管RNP顆粒（例如相分離產(chǎn)生的液滴）在發(fā)育過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化已被描述，但解析這類顆粒如何在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)功能，仍面臨巨大挑戰(zhàn)，該研究成果極大地推動(dòng)了對(duì)這一問(wèn)題的解答。”
中國(guó)科學(xué)院院士施蘊(yùn)渝則認(rèn)為，這一研究將在相分離領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛影響。
無(wú)“帽子”無(wú)經(jīng)費(fèi)，副研究員怎樣白手起家？
如今，劉默芳課題組已經(jīng)是男性生殖研究領(lǐng)域一個(gè)備受矚目的團(tuán)隊(duì)了，但她時(shí)常想起37歲那年的自己。當(dāng)時(shí)，她剛離開(kāi)美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，回到母校中科院上海生化與細(xì)胞研究所。跟她同期回國(guó)的同事們幾乎都有中科院各級(jí)人才項(xiàng)目及研究所啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)的支持，唯獨(dú)她什么“帽子”都沒(méi)有，也沒(méi)有一分錢的啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)。
“我在美國(guó)的時(shí)候只是一個(gè)科研助理，回國(guó)后也沒(méi)有太大的理想。剛回到我的導(dǎo)師——王恩多院士的課題組時(shí)，我還想著輕松一點(diǎn)，‘大樹底下好乘涼’。”她笑著回憶道。
但王老師沒(méi)給她“乘涼”的機(jī)會(huì)，而是一再激勵(lì)她開(kāi)展有價(jià)值的獨(dú)立研究。沒(méi)有經(jīng)費(fèi)怎么辦？王恩多院士把自己的一個(gè)“973”項(xiàng)目課題交給她主導(dǎo)，200多萬(wàn)元的課題經(jīng)費(fèi)由她支配；時(shí)任分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任的李林院士還從自己的研究經(jīng)費(fèi)中抽出30萬(wàn)元，借給她做研究。劉默芳就靠著這借來(lái)的“第一桶金”，零基礎(chǔ)開(kāi)啟了非編碼RNA研究工作。
2010年，劉默芳以副研究員身份“破格”晉升為獨(dú)立研究組長(zhǎng)，建立了獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，這在生化細(xì)胞所里是極其罕見(jiàn)的。經(jīng)過(guò)12年發(fā)展，這個(gè)完全“從零起步”的課題組，已經(jīng)成了一個(gè)30多人的“泱泱大組（劉默芳戲語(yǔ)）”。
劉默芳團(tuán)隊(duì)
在最新這篇《科學(xué)》論文之前，他們還發(fā)表了一系列揭示精子發(fā)生分子機(jī)制和男性不育病因的原創(chuàng)性工作，包括2篇《細(xì)胞》和1篇《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》等頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊論文。其中一項(xiàng)工作入選了2017年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”，兩項(xiàng)工作入選了2017年度和2019年度中科院科技創(chuàng)新亮點(diǎn)成果。
目前他們的成果已經(jīng)開(kāi)始向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，研發(fā)的“診斷Piwil1基因突變導(dǎo)致的男性不育的方法及試劑盒”已于2018年取得專利。
劉默芳說(shuō)，她今天的一切成就，都離不開(kāi)研究所領(lǐng)導(dǎo)和同事的支持，以及國(guó)內(nèi)外合作者的幫助。
長(zhǎng)著一張愛(ài)笑“娃娃臉”的劉默芳，盡管早就是獨(dú)當(dāng)一面的PI了，在前輩們面前，還是總像個(gè)受照顧、受疼愛(ài)的孩子。“老所長(zhǎng)”林其誰(shuí)院士每次見(jiàn)到她，總愛(ài)拍拍她的后腦勺；雪中送炭的李林院士，每次見(jiàn)到她總要“拍兩磚頭”，再叮囑一句“你給我好好干！”
“慢”發(fā)論文的背后
受過(guò)前輩太多“恩惠”的劉默芳，對(duì)年輕同事和自己的學(xué)生也總是盡可能大方。“借錢”搞研究的傳統(tǒng)就這樣一代代傳下來(lái)了。“己欲立而立人，己欲達(dá)而達(dá)人，這就是我在上海生化與細(xì)胞所學(xué)到的。”她說(shuō)。
“劉老師總喜歡喊我們‘孩兒們’。她不光關(guān)心我們的工作，也關(guān)心我們的生活。”本文排名第一的共同第一作者康俊炎笑道，這已經(jīng)是他在研究組的第10個(gè)年頭，他在這里完成了6年的碩—博士研究生學(xué)習(xí)和4年的博士后研究，“當(dāng)老師發(fā)自內(nèi)心地接納學(xué)生時(shí)，就像一種雙向的化學(xué)反應(yīng)，會(huì)催生出許多好的進(jìn)展。”
對(duì)本文另一位共同第一作者，今年26歲的博士研究生潘舵來(lái)說(shuō)，他印象最深的是研究組的培養(yǎng)方法：很多時(shí)候，劉默芳老師和康俊炎師兄是知曉實(shí)驗(yàn)方案和結(jié)果的，但不會(huì)直接告訴他，而是讓他自己先探索著去做。論文里用到的一些研究結(jié)論，原本可以通過(guò)引用前人的文章來(lái)體現(xiàn)，但他們也親手做了一遍實(shí)驗(yàn)，以保證科學(xué)推論的扎實(shí)和可靠。
“盡管這樣會(huì)讓實(shí)驗(yàn)進(jìn)度慢下來(lái)，但他們寧可慢一點(diǎn)要把學(xué)生磨煉好。”他說(shuō)。
第一次看到長(zhǎng)達(dá)25頁(yè)的審稿意見(jiàn)時(shí)，學(xué)生們也難免有些情緒。但劉老師告訴他們，一定要認(rèn)認(rèn)真真地回答人家的問(wèn)題。怎么回答？用你的實(shí)驗(yàn)回答，用你的數(shù)據(jù)回答。
用7年時(shí)間發(fā)表一篇《科學(xué)》論文，在今天看來(lái)實(shí)在算不得快。“但重要的是，我們都學(xué)到了很多，也成長(zhǎng)了很多。”潘舵說(shuō)。
劉默芳表示，未來(lái)這個(gè)團(tuán)隊(duì)還會(huì)繼續(xù)聚焦男性不育相關(guān)的基礎(chǔ)生物學(xué)研究。“實(shí)驗(yàn)室還有很多正在進(jìn)行的工作，也都表現(xiàn)出一些很有意思的苗頭，我們會(huì)沿著這個(gè)方向堅(jiān)持做下去的。”（本文配圖均由受訪者提供）
相關(guān)論文信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6647
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