文 |《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者 胡珉琦
多年前，美國(guó)炎癥與膿毒癥研究領(lǐng)域頂級(jí)機(jī)構(gòu)——Feinstein醫(yī)學(xué)研究所的掌門(mén)人Kevin Tracey記住了一個(gè)中國(guó)學(xué)生的名字：他叫呂奔，來(lái)自中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院。
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當(dāng)時(shí)，孤傲的Kevin以沒(méi)有時(shí)間帶學(xué)生為由，拒絕了呂奔的博士申請(qǐng)。呂奔盯著他，毫無(wú)怯意地說(shuō)道：“你近兩三年缺乏頂尖級(jí)科研成果，就是因?yàn)闆](méi)有招收像我這樣的學(xué)生。”
Kevin十分詫異，破天荒地留下了呂奔。當(dāng)然，他也從未后悔過(guò)這個(gè)決定。
今年39歲的呂奔是臨床醫(yī)學(xué)—免疫學(xué)雙博士，也是臨床科研雙肩挑的醫(yī)師科學(xué)家（physician scientists）?；貒?guó)這十年，他一直在和膿毒癥死磕。
這種綜合癥的可怕之處在于，它要求人體自身的免疫系統(tǒng)既不能激進(jìn)也不能懈怠，否則只有死路一條。
呂奔要解決的，就是讓膿毒癥患者恢復(fù)免疫系統(tǒng)的“穩(wěn)態(tài)”。然而，為攻破這個(gè)世界級(jí)難題，他又要在自己的科研領(lǐng)域，不斷打破“穩(wěn)態(tài)”、另辟蹊徑。
就在9月13日“世界膿毒癥日”到來(lái)之際，現(xiàn)任中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院教授的呂奔接到“科學(xué)探索獎(jiǎng)”秘書(shū)處的通知，成為該獎(jiǎng)項(xiàng)醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域的首批獲獎(jiǎng)人。
“探索不就是要打破‘穩(wěn)態(tài)’嗎？”呂奔說(shuō)，“感覺(jué)背后又多了一股力量，在把我往前推。”
呂奔
膿毒癥里的“中庸之道”
呂奔給很多人解釋過(guò)，什么是膿毒癥。
他總是上來(lái)先問(wèn)大家兩個(gè)問(wèn)題：你知道醫(yī)院死亡率最靠前的病癥是哪些嗎？醫(yī)療費(fèi)用最靠前的病癥又是哪些？
膿毒癥就名列其中，但大多數(shù)人都沒(méi)有聽(tīng)過(guò)這個(gè)名字。只有那些熟悉重癥科的患者和家屬才能體會(huì)到，這種病癥有多兇險(xiǎn)，致死率有多高。
膿毒癥是人體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，從而產(chǎn)生危及生命的器官功能損害。全球每年有約5000萬(wàn)膿毒癥病例，1100萬(wàn)病例死亡。
在湘雅醫(yī)院實(shí)習(xí)時(shí)，呂奔經(jīng)常看到ICU里的醫(yī)生對(duì)著膿毒癥患者插管、上呼吸機(jī)，一頓操作。可不出一周，家屬掏空了腰包，病人還是走了。
這究竟是為什么？
“膿毒癥是一種很矛盾的病癥。”呂奔想了想說(shuō)。
那些感染患者，如果自身免疫系統(tǒng)的反應(yīng)過(guò)于迅猛，往往會(huì)遭遇多器官衰竭；可如果免疫系統(tǒng)反應(yīng)不足，生命還來(lái)不及抗?fàn)帲涂赡艽掖蚁拧?/p>
很多時(shí)候，患者只能祈禱自己的身體能以正確的方式來(lái)應(yīng)對(duì)感染，才能活下去。而醫(yī)生，除了提供一些支持性的治療措施，能做的非常有限。
“所以，攻克膿毒癥，本質(zhì)上是要讓人體自身的免疫系統(tǒng)在矛盾中達(dá)到一種平衡，不偏不倚。”
呂奔認(rèn)為，“這特別像中國(guó)人講的‘中庸之道’，是一種‘度’的哲學(xué)，要讓機(jī)體內(nèi)的環(huán)境保持一種穩(wěn)態(tài)”。
要想保持穩(wěn)態(tài)，就得找到導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失控的原因，從而遏制住它。這個(gè)問(wèn)題也是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“必爭(zhēng)之地”。
“做科研，就是要挑最重要的、最難的問(wèn)題來(lái)解決。”呂奔是那種從小寧可必答題扣分，也要拼命把附加題做對(duì)的學(xué)生。膿毒癥問(wèn)題，就特別適合他。
然而，還是一名醫(yī)學(xué)生的呂奔剛踏足膿毒癥的“迷霧森林”，觸到的就是“谷底”。
上世紀(jì)80年代，國(guó)外科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“炎癥因子風(fēng)暴”是膿毒癥炎癥反應(yīng)致死的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
到了90年代末，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Bruce Beutle開(kāi)發(fā)出了一種融合蛋白分子——腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，通過(guò)抑制TNF可以起到控制炎癥、阻斷病情進(jìn)展的作用。正是購(gòu)買(mǎi)了這項(xiàng)專(zhuān)利技術(shù)，制藥公司將其開(kāi)發(fā)成了后來(lái)大名鼎鼎的生物制劑——恩利。
遺憾的是，恩利對(duì)于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫疾病都有奇效，唯獨(dú)對(duì)膿毒癥患者不起作用，根本不能降低患者死亡率。
在攻讀臨床醫(yī)學(xué)學(xué)位期間，呂奔就訓(xùn)練自己閱讀了大量文獻(xiàn)，因此他知道，炎癥因子這條路雖然走的人很多，但也已經(jīng)到頭了。
“如果不是炎癥因子導(dǎo)致的機(jī)體死亡，那么到底是什么引起了患者的死亡？”還未正式走上科研這條路，呂奔就對(duì)這個(gè)問(wèn)題產(chǎn)生了強(qiáng)烈的興趣。
呂奔
保持臨床和科研之間的“穩(wěn)態(tài)”
膿毒癥致死機(jī)制研究的轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在中國(guó)科學(xué)院院士、北京生命科學(xué)研究所研究員邵峰團(tuán)隊(duì)。
他們發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-11（Caspase-11）活化所介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，在膿毒癥致死中扮演了重要角色。
細(xì)胞焦亡是細(xì)胞程序性死亡的一種。在膿毒癥中，它是早期炎癥致死的起始階段。呂奔就死死抓住這個(gè)重要線索，想要找到細(xì)胞焦亡與機(jī)體死亡之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
經(jīng)常跟患者打交道的呂奔，在臨床上注意到了一個(gè)現(xiàn)象：膿毒癥患者時(shí)常伴有一種并發(fā)癥——凝血功能障礙，也叫彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。
DIC一旦發(fā)生，眼看著病人的微循環(huán)中到處都是血栓，嚴(yán)重堵塞血管，直到組織供氧、供血不足，造成臟器功能衰竭，呂奔總有一種深深的無(wú)力感。“這樣的病人基本沒(méi)有活路。”
病例積累多了，呂奔的聯(lián)想思維也開(kāi)始瘋狂運(yùn)轉(zhuǎn)了起來(lái)。“既然DIC直接導(dǎo)致了膿毒癥高死亡率，細(xì)胞焦亡會(huì)不會(huì)與血栓事件有關(guān)？”
在呂奔之前，從未有人把這兩者聯(lián)系到一起。因此，他必須拿出切實(shí)的證據(jù)。
最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，是一種高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）啟動(dòng)了凝血系統(tǒng)的活化，這是細(xì)胞焦亡導(dǎo)致DIC從而造成機(jī)體死亡的重要機(jī)制。
“這是一項(xiàng)出乎意料的重要突破，深入揭示了凝血與免疫之間的內(nèi)在聯(lián)系。”國(guó)際血栓領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家Wolfram Ruf曾在評(píng)述中這樣寫(xiě)到。
呂奔把這次驚喜的發(fā)現(xiàn)歸因于自己是一個(gè)實(shí)踐派，“我習(xí)慣在臨床中進(jìn)行觀察和總結(jié)”。
事實(shí)上，就在“科學(xué)探索獎(jiǎng)”答辯過(guò)程中，評(píng)審人也很想知道，呂奔怎么看待臨床和科研的關(guān)系，兩者該如何平衡。
這就好像是免疫系統(tǒng)的“穩(wěn)態(tài)”問(wèn)題。而這個(gè)問(wèn)題，也問(wèn)到了呂奔的心坎兒上。
“臨床和科研的關(guān)系不像免疫系統(tǒng)要求絕對(duì)的折中、平衡，但它們之間是需要緊密互動(dòng)的。”呂奔說(shuō)，“我自己最滿(mǎn)意的幾個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)一例外都是從臨床中得到的靈感和啟發(fā)。”
于是，呂奔興奮地給《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者講起他近期最“得意”的一個(gè)發(fā)現(xiàn)。
在ICU里，有一種病癥和膿毒癥非常相似，且同樣是個(gè)“迷”。它就是我們常說(shuō)的重度中暑，也叫熱射病。
熱射病人通常會(huì)有全身炎癥反應(yīng)，也會(huì)出現(xiàn)DIC以及臟器功能衰竭，死亡率超過(guò)60%。
“過(guò)去，醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為是高體溫通過(guò)物理性損傷導(dǎo)致了臟器功能衰竭，從而造成機(jī)體死亡。”但呂奔始終不解，醫(yī)生就算第一時(shí)間為高體溫病人迅速降溫，還是無(wú)法阻斷熱射病的進(jìn)程。
“既然在臨床上相似，它們?cè)谥虏C(jī)制上有沒(méi)有共性？”呂奔又一次聯(lián)想到了細(xì)胞程序性死亡，結(jié)果“一擊即中”。
他發(fā)現(xiàn)，高體溫通過(guò)受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）途徑會(huì)誘發(fā)多種細(xì)胞程序性死亡，進(jìn)而導(dǎo)致DIC與多臟器損傷。如果敲除RIPK3基因，就能防止高體溫誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、彌漫性血管內(nèi)凝血、多臟器損傷與死亡。
“熱”，確實(shí)會(huì)死人，但死亡的直接原因卻并不是“熱”。呂奔獨(dú)創(chuàng)性地找到了溫度感應(yīng)、細(xì)胞程序性死亡、DIC與臟器功能衰竭之間的內(nèi)在聯(lián)系，這是熱射病等危重癥的防治從未有過(guò)的全新思路。
“如果你只待在實(shí)驗(yàn)室，那么你看到的很可能只是一個(gè)又一個(gè)科學(xué)問(wèn)題。”但呂奔覺(jué)得，醫(yī)學(xué)是一門(mén)真實(shí)世界的學(xué)問(wèn)，它遠(yuǎn)比我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室和文獻(xiàn)里看到的要復(fù)雜。“而且，醫(yī)學(xué)的終極目標(biāo)也不是為了解決科學(xué)問(wèn)題，而是為了治病救人。”
“我們?nèi)ビ^察每一個(gè)患者，了解他們真實(shí)的需求，能調(diào)動(dòng)起許多感知觸角。保持對(duì)人、對(duì)疾病的敏感，真的能打開(kāi)我們做基礎(chǔ)研究的很多思路。” 呂奔說(shuō)，每一個(gè)醫(yī)學(xué)難題的背后都帶著生命的“祈求”。所以，當(dāng)被問(wèn)及如何保持臨床和科研之間的“穩(wěn)態(tài)”時(shí)，呂奔的回答是：看見(jiàn)生命，尊重生命。
不僅如此，臨床、科研緊密連接的思維，也讓呂奔的科研帶著一種“實(shí)用主義”的風(fēng)格。
到目前為止，膿毒癥在全球新藥研發(fā)領(lǐng)域堪稱(chēng)最難適應(yīng)癥之一。“我們是不是能從老藥中篩出一些便宜又好用的？”這是呂奔反復(fù)思考的問(wèn)題。
在呂奔沿著HMGB1-Caspase-11途徑尋找抑制劑時(shí)，他有了一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)。有一種臨床上很常用的抗凝藥物——肝素，如果小劑量應(yīng)用，它可以有選擇性地抑制Caspase-11的活化，有效阻斷Caspase-11介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。
目前，呂奔團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了重要進(jìn)展。他希望能盡早在臨床上驗(yàn)證用肝素靶向拮抗炎癥反應(yīng)。“相比研發(fā)一種新藥需要花費(fèi)的時(shí)間成本和金錢(qián)成本，一種便宜又有效的老藥也許更是患者所亟需的。”
呂奔
打破科研思維的“穩(wěn)態(tài)”
采訪中的呂奔溫潤(rùn)隨和，聊著聊著就會(huì)笑起來(lái)。很難想象這樣的呂奔曾當(dāng)面“叫板”大牛導(dǎo)師。
2008年，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)拿到臨床醫(yī)學(xué)博士學(xué)位的呂奔來(lái)到美國(guó)Feinstein醫(yī)學(xué)研究所讀博，掌門(mén)人Kevin Tracey 正是“炎癥因子理論”的創(chuàng)始人之一。
奔著要去最好的研究所、最好的團(tuán)隊(duì)學(xué)習(xí)的目標(biāo)，呂奔進(jìn)到Kevin的辦公室。誰(shuí)知，孤傲的Kevin很不客氣地拒絕了他，“我不招研究生，因?yàn)闆](méi)時(shí)間培養(yǎng)學(xué)生”。
呂奔身上的牛勁兒噌地一下就起來(lái)了，當(dāng)面對(duì)Kevin說(shuō)：“你近兩三年缺乏頂尖級(jí)科研成果，就是因?yàn)闆](méi)有招收像我這樣的學(xué)生。”
Kevin似乎是第一次見(jiàn)到如此不按常理出牌的學(xué)生。于是，他給了呂奔5分鐘，讓他給出必須留下自己的理由。
“首先我很勤奮；其次，我學(xué)的是臨床醫(yī)學(xué)，但學(xué)生階段閱讀了大量相關(guān)領(lǐng)域最重要、最前沿的文獻(xiàn)，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域重要科學(xué)家的工作諳熟于心。加入你的團(tuán)隊(duì)，我就是奔著重大原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)來(lái)的……”呂奔一股腦兒把話“吐”了出來(lái)。
敢于挑戰(zhàn)權(quán)威，甚至帶著一種孤勇，這樣的呂奔讓Kevin非常好奇。當(dāng)時(shí)已經(jīng)很少帶學(xué)生的Kevin破例留下了他。
在Kevin團(tuán)隊(duì)的5年，呂奔學(xué)到最多的就是做科研一定要充分發(fā)揮自己的想象力，要打破科研思維的“穩(wěn)態(tài)”，千萬(wàn)不要被過(guò)去的路徑、方法所束縛。
呂奔博士快畢業(yè)時(shí)，很多研究團(tuán)隊(duì)都對(duì)HMGB1這個(gè)物質(zhì)很感興趣，因?yàn)樗鼤?huì)參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。于是，科學(xué)家們找了很多它的釋放路徑?？蓞伪颊J(rèn)為，這些路徑歸根結(jié)底都屬于同一種類(lèi)型、同一個(gè)方向。只有他直覺(jué)，這個(gè)方向不對(duì)。
后來(lái)，呂奔另辟蹊徑，終于發(fā)現(xiàn)是蛋白激酶R（PKR）促進(jìn)了HMGB1的釋放。它才具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。蛋白激酶R也被業(yè)界看作是很重要的藥物靶點(diǎn)。
正是憑借這個(gè)發(fā)現(xiàn)，呂奔打破了美國(guó)紐約地區(qū)博士研究生的成果紀(jì)錄，連續(xù)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature和PNAS上發(fā)表了原創(chuàng)性科研成果。
后來(lái)，Kevin幾乎每年一封郵件，讓呂奔推薦優(yōu)秀的中國(guó)學(xué)生去那里讀博士后。“應(yīng)該是我讓他覺(jué)得很滿(mǎn)意吧。”呂奔笑著說(shuō)。
呂奔與團(tuán)隊(duì)
呂奔在美國(guó)見(jiàn)到過(guò)很多學(xué)者，尤其是一些諾貝爾獎(jiǎng)得主，“他們都有一個(gè)特質(zhì)，一定要做別人沒(méi)有做過(guò)的東西”。
至于怎樣才能做出別人沒(méi)做過(guò)的東西，呂奔的經(jīng)驗(yàn)之一，就是保持思考的習(xí)慣。
小時(shí)候，呂奔的身上并沒(méi)有那種經(jīng)?？紳M(mǎn)分的學(xué)霸人設(shè)。他常常會(huì)因?yàn)?ldquo;想多了”而丟掉一些不該丟掉的分?jǐn)?shù)，但這并不意味著他就做不好科研。
“你也不知道什么時(shí)候，那些奇奇怪怪的想法可能就會(huì)啟發(fā)你解決科學(xué)問(wèn)題的思路。”
現(xiàn)在，呂奔還是經(jīng)常會(huì)一邊洗著澡，一邊不著邊際地胡思亂想。
比如有一天，他突然想到，他在制備熱射病小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠的耐熱性比人要差得多，因?yàn)樗?ldquo;溫度感受器”更敏感，所以，人其實(shí)更不容易中暑。
“這是不是因?yàn)槿祟?lèi)在演化過(guò)程中總是白天勞作，所以對(duì)溫度的適應(yīng)性更強(qiáng)。那么，隨著環(huán)境、氣候的變化，許多適應(yīng)能力不如人類(lèi)的物種，就會(huì)更快消失……”
其實(shí)，呂奔也不知道，這個(gè)想法的盡頭在哪里。
“這個(gè)問(wèn)題好像跟比較生物學(xué)、演化生物學(xué)有關(guān)吧。”呂奔像是在回答，又像是在提問(wèn)。
“科學(xué)探索獎(jiǎng)就應(yīng)該鼓勵(lì)年輕人天馬行空、發(fā)散思維的。”談到這里，呂奔很認(rèn)真地說(shuō)，“好像我的氣質(zhì)和這個(gè)獎(jiǎng)還是相符的。”
只不過(guò)，現(xiàn)在留給呂奔胡思亂想的時(shí)間確實(shí)不是很多。
呂奔不僅是一名醫(yī)生、科研工作者，還同時(shí)兼任中南大學(xué)醫(yī)院管理處處長(zhǎng)、湘雅醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)、湘雅三醫(yī)院副院長(zhǎng)這些管理崗位的職務(wù)。
有人疑惑，呂奔的時(shí)間從哪兒來(lái)？他本人卻比較坦然。
“科研帶給我的思維訓(xùn)練，讓我能抓住很多問(wèn)題的共性特征。”呂奔認(rèn)為，管理和科研都要掌握時(shí)間分配和人員分配的藝術(shù)，永遠(yuǎn)明確自己的主要目標(biāo)，合理規(guī)劃時(shí)間，把團(tuán)隊(duì)的積極性調(diào)整到最大，力爭(zhēng)發(fā)揮每一名成員的優(yōu)勢(shì)。
當(dāng)然，代價(jià)也是顯而易見(jiàn)的。呂奔每天早上8點(diǎn)半到崗，午休時(shí)間用來(lái)開(kāi)組會(huì)，下班到晚上12點(diǎn)集中閱讀文獻(xiàn)，上下班或者出差路上隨時(shí)跟學(xué)生交流研究進(jìn)展。
“工作、學(xué)習(xí)要選有挑戰(zhàn)的做，但生活要穩(wěn)、要簡(jiǎn)單，把不必要的社交、娛樂(lè)休閑統(tǒng)統(tǒng)丟掉，你的時(shí)間就回來(lái)了。”
標(biāo)簽： 科學(xué)探索獎(jiǎng)
