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手性是自然界的基本屬性。發(fā)展手性分子的高效精準(zhǔn)合成方法對(duì)于生命科學(xué)、材料科學(xué)和新藥研究等領(lǐng)域均具有十分重要的意義。含兩個(gè)連續(xù)手性中心的叔醇廣泛存在于藥物和生物活性天然產(chǎn)物分子中，其高效高立體選擇性構(gòu)建是化學(xué)合成領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)性研究前沿。近期，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所施世良研究員團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了普適的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱酮加成反應(yīng)，發(fā)展了從易得的消旋酮原料直接轉(zhuǎn)化為含兩個(gè)連續(xù)手性中心的復(fù)雜叔醇的新方法（圖1）。研究成果以“酮的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱芳基化和烯基化反應(yīng)(Dynamic kinetic asymmetric arylation and alkenylation of ketones)為題，以長(zhǎng)文(research article)的形式于2023年2月17日在線發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上，文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0760。
針對(duì)“手性金屬卡賓催化的精準(zhǔn)調(diào)控”這一科學(xué)難題，施世良團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于發(fā)展新型優(yōu)勢(shì)手性氮雜環(huán)卡賓(NHC)配體及其在重要挑戰(zhàn)性不對(duì)稱反應(yīng)中的應(yīng)用。他們發(fā)展了ANIPE和SIPE系列新型大位阻靈活C2對(duì)稱手性NHC配體，并應(yīng)用于多類挑戰(zhàn)性的金屬催化不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)，包括交叉偶聯(lián)(不對(duì)稱Suzuki偶聯(lián): J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938; 低溫不對(duì)稱碳氮偶聯(lián): Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 16077; 不對(duì)稱Heck類偶聯(lián): Nat. Catal. 2022, 5, 934)，轉(zhuǎn)氫偶聯(lián)(不對(duì)稱氫芳基化：J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 5628; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 131, 13567; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13643; 不對(duì)稱氫硼化: Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 1376)，和羰基偶聯(lián)(酮芳基化: Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5262; 醛芳基/烯基化: CCS Chem. 2022, 4, 1169; 醇芳基化: J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11963; 醇-炔偶聯(lián): ACS Catal. 2019, 9, 1; 醛-炔-烯酮偶聯(lián): J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 130)。
羰基加成反應(yīng)是有機(jī)合成中最常用的碳碳成鍵反應(yīng)之一，但是由于缺乏高效的消旋化策略和催化體系，非活化酮的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱加成反應(yīng)一直未有報(bào)道。近期，施世良團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了鎳卡賓絡(luò)合物催化酮快速消旋化的新過(guò)程。根據(jù)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和團(tuán)隊(duì)前期的η2活化羰基偶聯(lián)工作基礎(chǔ)，他們推測(cè)該過(guò)程經(jīng)過(guò)酮與卡賓-鎳(0)的η2配位并氧化環(huán)合生成鎳雜三元環(huán)中間體，繼而發(fā)生β-H消除、再插入以及還原消除實(shí)現(xiàn)手性酮的快速消旋化。結(jié)合此發(fā)現(xiàn)，利用自主研發(fā)的手性卡賓ANIPE-鎳催化劑，他們實(shí)現(xiàn)了非活化酮的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱芳基化和烯基化反應(yīng)。反應(yīng)以穩(wěn)定易得的芳基或烯基硼酸酯為偶聯(lián)試劑，具有良好的官能團(tuán)和雜環(huán)兼容性。反應(yīng)底物范圍廣泛，適用于α-芳基、胺基、或氧取代的酮，甚至全烷基取代酮。手性ANIPE-鎳催化劑的使用，實(shí)現(xiàn)了挑戰(zhàn)性的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程的速率匹配、手性識(shí)別和非對(duì)映、對(duì)映選擇性控制。催化劑成功調(diào)控了兩個(gè)連續(xù)手性中心高效構(gòu)筑。該工作為通過(guò)其他途徑難于制備的復(fù)雜手性叔醇的高效高立體選擇性合成提供了通用的新方法?？焖傧峦緩胶玩嚳ㄙe催化策略為發(fā)展其他挑戰(zhàn)性動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱羰基轉(zhuǎn)化提供了新思路。
標(biāo)簽： 上海有機(jī)化學(xué)研究所
