3月20日，記者從武漢大學(xué)人民醫(yī)院獲悉，該院李艷、王高華及劉忠純團(tuán)隊(duì)在國際代謝領(lǐng)域雜志《Cell Metabolism》在線發(fā)表了最新研究論文，該研究闡明了腸道中的3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）在女性抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。這項(xiàng)研究成果為臨床女性抑郁癥的預(yù)防和診療，提供了理論依據(jù)和新的潛在治療靶點(diǎn)。
當(dāng)前，抑郁癥成為全球性重大公共衛(wèi)生問題，具有復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)特征，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。女性抑郁癥的發(fā)生與血清雌激素水平的改變有關(guān)。既往研究表明女性抑郁癥患者雌二醇水平更低，但雌二醇降低的原因還不清楚。
(資料圖)
據(jù)估算，全球大約有3億多人患有抑郁癥。世衛(wèi)組織的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，抑郁癥發(fā)病率顯現(xiàn)了明顯的性別特點(diǎn)和年齡特點(diǎn)，即女性高于男性，老年人高于年輕人。
前期研究發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥發(fā)病率大約是男性的兩倍，這種性別差異與雌二醇水平的變化有關(guān)。雌二醇對(duì)于維持健康的情緒很重要，在嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低血清雌二醇水平可誘導(dǎo)抑郁樣行為。一些研究觀察到，絕經(jīng)前女性抑郁癥患者的雌二醇水平下降，然而這種下降的原因仍然沒有完全了解。
在人類和動(dòng)物中，雌激素主要在卵巢中合成。雌激素來源于膽固醇和孕烯醇酮，并轉(zhuǎn)化為雄烯二酮和睪酮，它們是雌二醇的直接前體。雌二醇經(jīng)肝臟代謝后，通過膽道排泄到腸道，部分被重新吸收回血液。腸道微生物可以通過改變其活性與非活性形式的比例，來增加血清類固醇激素水平。
盡管有證據(jù)表明腸道菌可能參與了抑郁癥的發(fā)病，但其具體機(jī)制還不明確。既往研究表明，抑郁癥患者的腸道菌群發(fā)生了改變，變形桿菌和放線菌增加，而這兩種菌具有類固醇降解能力的細(xì)菌。而雌二醇是一種類固醇激素，它的降低與女性抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。
那么，抑郁癥患者腸道菌群的雌二醇代謝能力是否異常？這種異常是否導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生發(fā)展？為探究這些問題，上述研究團(tuán)隊(duì)利用體外降解實(shí)驗(yàn)，證明女性抑郁癥患者的糞便菌群對(duì)雌二醇的降解能力。
為進(jìn)一步探究女性抑郁癥患者腸道菌群的降解能力，該研究團(tuán)隊(duì)以雌二醇為唯一碳源，從女性抑郁癥患者的糞便菌群中分離出一株細(xì)菌Klebsiella aerogenes。體外實(shí)驗(yàn)表明該菌具有雌二醇降解能力。將K. aerogenes灌胃給小鼠，小鼠血清雌二醇降低并出現(xiàn)抑郁樣行為；而用抗生素去除小鼠腸道中的K. aerogenes后，血清雌二醇水平恢復(fù)，抑郁樣行為得到改善。
K. aerogenes如何通過降低血清睪酮導(dǎo)致抑郁樣行為？為了揭示這個(gè)問題，研究人員利用全基因組測序技術(shù)得到了K. aerogenes的全基因組。通過對(duì)全基因組分析，找到可能的雌二醇降解酶3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）的序列。
研究人員通過異源表達(dá)實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建出能夠表達(dá)3β-HSD的重組大腸桿菌，該大腸桿菌在體外具有雌二醇降解能力，并且能通過灌胃使小鼠血清雌二醇降低并出現(xiàn)抑郁樣行為。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)女性抑郁癥患者糞便菌群中3β-HSD序列的豐度，高于健康對(duì)照組。
這項(xiàng)研究工作通過分離雌二醇降解菌，發(fā)現(xiàn)了腸道菌表達(dá)的3β-HSD能導(dǎo)致宿主血清雌二醇降低和抑郁樣行為，闡明了腸道中的3β-HSD酶在女性抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。
據(jù)悉，武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科李迪博士、孫婷碩士、童永清教授、樂娟碩士和姚錢碩士為論文共同第一作者。檢驗(yàn)科李艷教授、精神科王高華教授和精神科劉忠純教授為論文共同通訊作者。
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