英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)Robert W. Taylor團(tuán)隊(duì)研究了ATG7介導(dǎo)的自噬缺陷對人類發(fā)育的影響。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
自噬是哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的主要降解途徑。小鼠核心自噬相關(guān)(ATG)基因的系統(tǒng)性消融導(dǎo)致胚胎或圍產(chǎn)期死亡，條件模型顯示神經(jīng)退行性變。自噬功能受損與一系列復(fù)雜的人類疾病有關(guān)，但先天性的自噬障礙非常罕見。
研究組對5個(gè)家庭進(jìn)行了遺傳、臨床和神經(jīng)影像學(xué)分析，使用患者來源的成纖維細(xì)胞、骨骼肌活檢標(biāo)本、小鼠胚胎成纖維細(xì)胞和酵母進(jìn)行了機(jī)制研究。
研究人員在人類ATG7中發(fā)現(xiàn)了有害的隱性變異，ATG7是一個(gè)與自噬相關(guān)的核心基因，其編碼的蛋白質(zhì)對經(jīng)典的降解自噬不可或缺。來自5個(gè)不同ATG7變異家族的12名患者患有復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括大腦、肌肉和內(nèi)分泌受累?；颊哂行∧X、胼胝體異常及不同程度的面部畸形。
ATG7蛋白減少或缺失導(dǎo)致自噬通量受損，這些患者才得以存活。雖然自噬隔離明顯減少，但在ATG7缺失的成纖維細(xì)胞和骨骼肌中很容易發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)自噬的證據(jù)。與野生型ATG7的再引入相比，由有害ATG7變異引起的不同模型系統(tǒng)的互補(bǔ)導(dǎo)致自噬功能較差或缺失。
綜上，研究組發(fā)現(xiàn)幾名患有神經(jīng)發(fā)育障礙的幸存者ATG7嚴(yán)重缺失或完全缺失。ATG7是一種自噬的必要效應(yīng)酶，且沒有已知的功能類似物。
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