2022年12月3日，《Advanced Science》期刊在線發(fā)表題為《Divergent Neural Activity in the VLPO during Anesthesia and Sleep》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）徐敏研究組與復旦大學附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授組合作共同完成。研究采用微型熒光顯微成像和藥理遺傳等技術，發(fā)現(xiàn)全身麻醉對睡眠控制關鍵核團vLPO（ventrolateral preoptic nucleus, vLPO）的促睡眠神經(jīng)元和促覺醒神經(jīng)元均主要發(fā)揮抑制作用。該研究揭示了全身麻醉與睡眠過程中vLPO神經(jīng)元活動的異質(zhì)性，為理解全身麻醉與睡眠是否共享相似神經(jīng)環(huán)路提供了新的線索。
(資料圖)
全身麻醉的發(fā)明極大地促進了人類醫(yī)學實踐的發(fā)展與進步。每天有成千上萬人因檢查或手術治療接受全身麻醉，但全麻藥物的作用機制卻尚未明確。以往研究認為，全麻藥物通過作用于促睡眠核團發(fā)揮麻醉作用，但該觀點一直存有爭議，因此，全麻藥物作用于睡眠-覺醒調(diào)控環(huán)路的具體機制還有待進一步揭示。
為探究上述科學問題，研究人員采用光纖記錄與顯微熒光成像等技術，分別研究了作用于不同分子靶點的四種常用全麻和鎮(zhèn)靜藥物對睡眠調(diào)控核心腦區(qū)vLPO抑制性神經(jīng)元（GABAergic）、興奮性神經(jīng)元（Glutamatergic）、以及促睡眠甘丙肽能神經(jīng)元（Galaninergic）的調(diào)控作用（圖1）。
圖1 全麻\鎮(zhèn)靜藥物對睡眠環(huán)路的調(diào)控作用
該研究發(fā)現(xiàn)作用于不同分子靶點的四種全麻藥物對vLPO抑制性和興奮性神經(jīng)元的鈣活動均有顯著抑制作用，僅有少部分vLPO神經(jīng)元被全麻藥物激活（圖2）。
圖2 全麻\鎮(zhèn)靜藥物對vLPO神經(jīng)元主要為抑制作用
按照經(jīng)典麻醉理論，這部分被激活的神經(jīng)元極有可能是睡眠活躍神經(jīng)元，而全麻藥物是通過激活這些促睡眠神經(jīng)元而發(fā)揮作用。為驗證上述假說，研究人員采用光學成像技術追蹤同一群vLPO神經(jīng)元在麻醉和睡眠-覺醒過程中的活動模式。出乎預料的是，這些被全麻藥物激活的神經(jīng)元大多數(shù)并非睡眠活躍神經(jīng)元；全麻藥物對睡眠活躍神經(jīng)元和覺醒活躍神經(jīng)元都主要表現(xiàn)為抑制作用（圖3）。
圖3 | 全麻\鎮(zhèn)靜藥物對睡眠和覺醒神經(jīng)元均主要表現(xiàn)為抑制作用
進一步量化分析也揭示了麻醉和睡眠期vLPO神經(jīng)網(wǎng)絡呈現(xiàn)出截然不同的狀態(tài)（圖4）。上述結(jié)果并不支持全麻藥物通過激活促睡眠神經(jīng)元而發(fā)揮作用這一經(jīng)典觀點，對已有麻醉理論提出了質(zhì)疑。
圖4 PCA揭示vLPO網(wǎng)絡在睡眠和麻醉中處于不同狀態(tài)
以往研究通常采用基于早期即刻基因（cFos）的研究手段，這些基于cFos的技術缺乏對神經(jīng)活動在精細時間尺度上的刻畫，僅能粗略地反映一段時間內(nèi)的神經(jīng)活動，這可能是導致前人研究得出與當前工作不一致結(jié)論的原因。為進一步探討這一問題，研究人員采用與基于cFos的TRAP工具小鼠，分別重激活覺醒TRAP神經(jīng)元和睡眠TRAP神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)二者對異氟烷介導的麻醉具有類似調(diào)制作用。這一結(jié)果進一步指出了前人研究的局限性，即激活vLPO神經(jīng)元對麻醉的調(diào)制作用可能并不依賴于被激活神經(jīng)元是否在睡眠或覺醒期活躍。
圖5 | 麻醉和睡眠-覺醒狀態(tài)下的vLPO網(wǎng)絡
目前學界對vLPO是否參與調(diào)控全麻機制的結(jié)論并不一致，該研究首次揭示不同分子靶點的全麻藥物傾向于招募同一群vLPO的GABA神經(jīng)元發(fā)揮麻醉作用，另一方面，研究發(fā)現(xiàn)全身麻醉對vLPO各類神經(jīng)元均發(fā)揮著抑制為主部分激活的雙向調(diào)控作用，而與其在睡眠覺醒周期中所發(fā)揮的促睡眠與促覺醒作用無關，表明全身麻醉與睡眠并不像傳統(tǒng)所認為的那樣共享神經(jīng)環(huán)路機制，為深入解析vLPO調(diào)控全麻作用機理提供了新的實驗依據(jù)。
該研究在中科院腦智卓越中心徐敏研究員和復旦大學附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授指導下，由華山醫(yī)院麻醉科博士生羅猛強和腦智卓越中心博士生費翔共同完成，腦智卓越中心博士生劉曉彤、研究助理靳子康也做出了重要貢獻。該工作獲得國家自然科學基金委員會、神經(jīng)科學國家重點實驗室、上海市和中科院等項目資助。
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