4月11日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布公開征求《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡稱“意見稿”)意見的通知，形成征求意見稿，供藥物研發(fā)相關(guān)人員參考。
由于針對多個抗原的雙特異抗體結(jié)構(gòu)與功能存在特殊性，意見稿就臨床試驗風(fēng)險控制、最佳給藥策略的確定、臨床試驗設(shè)計、免疫原性、生物標(biāo)志物開發(fā)等方面提出了需要特別關(guān)注的問題，幫助企業(yè)科學(xué)地開展臨床研究。
此前即有業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，目前國內(nèi)雙抗藥物的產(chǎn)業(yè)鏈集中在中上游環(huán)節(jié)，眾多企業(yè)通過研發(fā)外包服務(wù)降低研發(fā)成本，影響上游的主要因素為生物反應(yīng)器的類型及培養(yǎng)條件。同時，由于雙特異性抗體易引起聚合體情況，對抗體的純化提出更高要求。
在4月15日-4月22日為全國腫瘤防治宣傳周，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏指出，新藥開發(fā)始終要以患者需求為導(dǎo)向，并建議需要加強(qiáng)對腫瘤疾病學(xué)的全面認(rèn)識，在患者選擇中要考量精準(zhǔn)人群分型，要通過應(yīng)用科學(xué)工具助力新藥研發(fā)等。
雙抗腫瘤藥布局密集
惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有復(fù)雜的病理組織學(xué)和分子生物學(xué)機(jī)制， 因此針對單一靶點的單克隆抗體(monospecific antibody，以下稱為“單抗”)往往不足以充分發(fā)揮足夠的治療效果。雙特異性抗體(bispecific antibody，BsAb，以下稱為“雙抗”)是通過細(xì)胞融合或重組DNA技術(shù)制備的人工抗體，可以同時特異性結(jié)合兩種抗原或同一抗原的兩個不同表位。
近年來，隨著多個雙抗類藥物的成功上市，引發(fā)了醫(yī)藥界對雙抗類藥物的研發(fā)熱情；生物制藥技術(shù)的發(fā)展，進(jìn)一步推動雙抗類藥物進(jìn)入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，雙抗藥物研發(fā)呈現(xiàn)持續(xù)增長。
目前，全球已有5款雙抗藥物獲批上市。分別是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant、Vabysmo，其中Removab由于上市后銷售不佳2017年退市。從適應(yīng)癥看，已上市的雙抗藥物適應(yīng)癥廣泛，涉及腫瘤、罕見病以及眼科疾病等。
目前有2個進(jìn)口品種在國內(nèi)上市，羅氏的Hemlibra和百濟(jì)神州代理安進(jìn)的Blincyto.國聯(lián)證券研報顯示，Hemlibra使用的費用為136萬(首年)/126萬(次年)(按60kg體重估算)，Blincyto的使用費用超過50萬/42天，比現(xiàn)有單抗的費用明顯要高。
目前國內(nèi)市場也有不少雙抗藥品處于臨床階段。百濟(jì)神州與安進(jìn)、Zymeworks合作獲取12個雙抗項目，有2個處于臨床階段；信達(dá)生物已披露雙抗研發(fā)產(chǎn)品達(dá)7個，有3個進(jìn)入臨床階段；康方生物擁有5個雙抗產(chǎn)品，2個進(jìn)入臨床，3個處于臨床前；康寧杰瑞有2個雙抗產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。
業(yè)內(nèi)人士預(yù)測，隨著國內(nèi)藥物研發(fā)的逐步推進(jìn)，未來3-5年或?qū)⒂瓉黼p抗藥物上市井噴。
國聯(lián)證券研究所預(yù)計，2030年中國的雙抗市場將達(dá)到108億美元，2024-2030年增速54.3%；單抗市場規(guī)模將達(dá)到579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。
與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個特異性抗原結(jié)合位點，因而特異性更強(qiáng)、能更準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性，但雙抗藥物的開發(fā)復(fù)雜性更高，技術(shù)壁壘更高，對于技術(shù)平臺和靶點選擇的適配性要求更高。
正如《意見稿》所強(qiáng)調(diào)的，雙抗研發(fā)需進(jìn)一步為創(chuàng)新清障，注重以臨床需求為導(dǎo)向的設(shè)計與開發(fā)思路。雙抗靶點布局的集中，也意味著未來賽道競爭會愈發(fā)激烈，尋求產(chǎn)品差異化、減少同質(zhì)化競爭，調(diào)整經(jīng)營策略、探尋新的商業(yè)化模式也是藥企需要思考的方向。
指導(dǎo)政策不斷落地
隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究不斷深入，近年來，新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和審批均得到科學(xué)依據(jù)的有力支撐。
2021年11月19日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布關(guān)于《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱“指導(dǎo)原則”)，明確了以臨床價值為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥開發(fā)方向，推動醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)模式加速邁向FIC(first-in-class，同類首創(chuàng))領(lǐng)域。
《指導(dǎo)原則》明確指出抗腫瘤藥物的研發(fā)，從研發(fā)立題、到開展臨床試驗設(shè)計，都應(yīng)從患者需求出發(fā)，而不僅僅是患者反饋的收集和量表的開發(fā)。
從確立研發(fā)立題來看，《指導(dǎo)原則》指出藥企不僅需要藥企傾聽患者聲音，也需要加強(qiáng)機(jī)制研究、提高精準(zhǔn)化治療、關(guān)注患者治療需求的變化、從而不斷改善藥物的安全性和治療體驗與便利性。
從臨床試驗設(shè)計來看，《指導(dǎo)原則》指出抗腫瘤藥物在選擇陽性藥作為參照時，應(yīng)關(guān)注該陽性藥是否反映和代表了目標(biāo)適應(yīng)癥患者最佳用藥情況，而不應(yīng)該為提高臨床試驗成功率和試驗的成功率，選擇安全性或有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，《指導(dǎo)原則》正式執(zhí)行，短期來看會加大藥企新藥開發(fā)的難度，細(xì)分領(lǐng)域的研發(fā)賽道或許將不會再像當(dāng)前這般擁擠，打擊“偽創(chuàng)新”。而從中長期來看，在《指導(dǎo)原則》的指引下，勢必將加速創(chuàng)新藥領(lǐng)域的產(chǎn)能出清，引導(dǎo)企業(yè)實現(xiàn)“真創(chuàng)新”。
為進(jìn)一步規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，2021年12月27日，國家衛(wèi)生健康委組織國家衛(wèi)生健康委合理用藥專家委員會牽頭對《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020年版)》進(jìn)行修改完善，制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》，指出抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用需考慮藥物可及性、患者治療意愿和疾病預(yù)后三大要素；抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用是否合理，基于以下兩方面：有無抗腫瘤藥物應(yīng)用指征、選用的品種及給藥方案是否適宜。
面對大量新型抗腫瘤藥物涌上市場，明確藥物應(yīng)用原則、指征及給用方案，進(jìn)一步修訂《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》，為規(guī)范抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用提供了權(quán)威性指南，對政府藥物集采和醫(yī)保準(zhǔn)入談判也具有明確指導(dǎo)意義。
抗腫瘤藥新時代：精準(zhǔn)免疫、靶向治療
中商情報網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，近年來，全球癌癥呈高發(fā)趨勢，年新發(fā)患者數(shù)量從2016年的1720萬人增加至2020年的1930萬人，并且預(yù)計2025年將達(dá)到2160萬人。
我國癌癥患者人數(shù)眾多，國家癌癥中心2019年公布的數(shù)據(jù)顯示，我國惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，癌癥已經(jīng)成為我國第一大死因。
近些年，得益于鼓勵藥品研發(fā)創(chuàng)新、抗癌藥進(jìn)口零關(guān)稅以及加強(qiáng)重大疾病醫(yī)保談判等政策，我國抗腫瘤藥市場銷售額較快增長。米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年因新冠疫情影響，我國藥品終端市場呈現(xiàn)負(fù)增長，因此我國抗腫瘤用藥在我國醫(yī)藥市場中占比快速提升，由2016年的6.35%上升至2020年的10.01%。
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)同時顯示，受患病率持續(xù)上升、抗腫瘤創(chuàng)新藥不斷推出、國家加大抗腫瘤藥報銷力度等因素的推動，2016-2020年我國抗腫瘤藥的銷售額持續(xù)上升，由863.62億元上升至1458.74億元，復(fù)合增長率達(dá)14.00%。
中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國家腫瘤質(zhì)控中心、國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心主任徐兵河此前介紹，我國抗腫瘤新藥研發(fā)已經(jīng)走過了從無到有，從仿制到創(chuàng)新的艱難過程，新藥研發(fā)已進(jìn)入全球第二梯隊，在很多熱門領(lǐng)域緊跟國際研發(fā)趨勢，但也存在源頭創(chuàng)新不足、新藥研發(fā)賽道過于集中等問題，需要今后著力解決。
目前，在中國，用于癌癥治療的藥物主要包括化療藥物、靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物。目前，以臨床需求作為創(chuàng)新驅(qū)動，抗腫瘤藥迎來靶向治療和免疫治療新時代。
PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫顯示，靶向小分子藥物2021年全國樣本醫(yī)院銷售額為83.7億元，2012年至2021年復(fù)合增長率為24.56%；抗癌癥免疫調(diào)節(jié)劑2021年銷售額為74.4億元，2012年至2021年復(fù)合增長率為22.03%。
（文章來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道）
標(biāo)簽： 臨床試驗
