“今年第一個(gè)諾獎(jiǎng)，就爆了大冷門！”
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10月3日，2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉。瑞典科學(xué)家斯萬(wàn)特·帕博（Svante Pääbo）獲獎(jiǎng)，以表彰他“在已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化方面的發(fā)現(xiàn)”。不少關(guān)注者直呼“冷門”。
執(zhí)著，是付巧妹對(duì)他最大的評(píng)價(jià)。付巧妹是他曾經(jīng)的博士生，如今已是中科院古脊椎動(dòng)物與古人類研究所古DNA實(shí)驗(yàn)室主任，當(dāng)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》聯(lián)系上她時(shí)，她給導(dǎo)師寫的祝賀郵件還沒(méi)來(lái)得及發(fā)送。
2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主斯萬(wàn)特·帕博（Svante Pääbo）
圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：你認(rèn)識(shí)的諾獎(jiǎng)得主是怎樣的人？
付巧妹：他非常執(zhí)著，興趣導(dǎo)向非常明確。1997年起，他就一直擔(dān)任馬普進(jìn)化人類學(xué)研究所所長(zhǎng)，古基因?qū)W可以說(shuō)是他從無(wú)到有開(kāi)創(chuàng)的，他一直堅(jiān)定進(jìn)行著這項(xiàng)研究。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：該研究為何能獲諾獎(jiǎng)？
付巧妹：經(jīng)過(guò)近十幾年的發(fā)展，古基因?qū)W領(lǐng)域的研究產(chǎn)生了很大的輻射影響，除了基因組本身以外，還對(duì)我們現(xiàn)代人有很深的影響，比如功能性基因，以及解開(kāi)其他一些人類未解之謎等。
此外，古基因?qū)W還影響了其他領(lǐng)域的研究，包括人類、動(dòng)物和病原菌等，可以說(shuō)是輻射到了各個(gè)領(lǐng)域。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：他的哪些品質(zhì)或者習(xí)慣，對(duì)你做科研有很深的影響？
付巧妹：他的執(zhí)著讓我深受影響，尤其是發(fā)現(xiàn)重要研究時(shí)，他的第一反應(yīng)從來(lái)不是有多開(kāi)心，而是思考這個(gè)結(jié)果是否可靠，要用各種方式去驗(yàn)證，更多的是去證明這個(gè)發(fā)現(xiàn)是不是錯(cuò)了，是不是有問(wèn)題。這對(duì)我們是一個(gè)很大的警醒。
他，憑什么重塑尼安德特人的歷史
工作了一天的帕博特別疲倦，但5歲的兒子正是鬧騰的時(shí)候。孩子睡著以后，一個(gè)瘋狂的問(wèn)題困住了他：如果今天所有人都帶有1%~4%尼安德特人的基因，那么，在精子和卵子產(chǎn)生、結(jié)合過(guò)程中，DNA片段隨機(jī)搭配，就可能產(chǎn)生一個(gè)奇怪的結(jié)果——有一個(gè)孩子一出生就完全是尼安德特人，而且這個(gè)孩子正好是他桀驁不馴的兒子？
帕博特別認(rèn)真地計(jì)算了這件事的概率，結(jié)果這個(gè)數(shù)字是一個(gè)零和小數(shù)點(diǎn)后76000個(gè)零，再加上一些數(shù)字。也就是說(shuō)，期待未來(lái)有一個(gè)真的尼安德特人走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室為他提供血液樣本的可能，不存在！
這是帕博在自己書中描述的自己。這樣的他，簡(jiǎn)直“可愛(ài)到犯規(guī)”。
如果有一個(gè)人的名字是與古DNA綁定在一起的，那非斯萬(wàn)特·帕博莫屬。
帕博是瑞典演化遺傳學(xué)家，也是德國(guó)馬普學(xué)會(huì)演化人類學(xué)研究所所長(zhǎng)。
從學(xué)生時(shí)期第一個(gè)偷測(cè)千年木乃伊DNA，到史上第一次繪制出尼安德特人的基因組圖譜，他用了30年把一段科研生涯推向極致。
每一個(gè)杰出的科學(xué)家都攜帶著一部科學(xué)史
20世紀(jì)80年代，一個(gè)尚未“出師”的在讀博士，面對(duì)兩條截然不同的職業(yè)道路時(shí)，會(huì)作何選擇？一個(gè)是主流的前途可期的分子生物學(xué)，一個(gè)是神秘卻難以看到未來(lái)的埃及古文物學(xué)。
帕博并未聽(tīng)從多數(shù)同伴的建議選擇前者，而是選擇了13歲起就迷戀上的古老歷史，繼而走出了一條屬于自己的路——把考古帶進(jìn)分子時(shí)代。
為他引路的，是當(dāng)時(shí)大名鼎鼎的演化生物學(xué)家艾倫·威爾遜以及聚合酶鏈鎖反應(yīng)（PCR）的發(fā)明者、后來(lái)的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主凱利·穆利斯。
在帕博此后的研究生涯里，有三篇文章奠定了他在學(xué)術(shù)領(lǐng)域的地位。
1984年，帕博悄無(wú)聲息地成為了世界上第一個(gè)從死去兩千多年的木乃伊身上提取DNA的人，一年之后，他的論文《對(duì)古代埃及木乃伊DNA的分子克隆》登上《自然》封面，引發(fā)了學(xué)界轟動(dòng)。重要的是，他對(duì)非正統(tǒng)思想和項(xiàng)目超乎尋常的熱情，讓他注定成為一個(gè)與眾不同的開(kāi)創(chuàng)者。
12年之后，帕博在自己一手打造的跨學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，首次從已經(jīng)滅絕的古人類——尼安德特人身上提取到線粒體DNA并成功進(jìn)行了測(cè)序，他的團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志報(bào)告了尼安德特人的測(cè)序結(jié)果，為艾倫·威爾遜“走出非洲”的現(xiàn)代人起源理論提供了鐵證。
而到了2010年，尼安德特人的基因組草圖完成，那個(gè)有關(guān)人類起源的故事發(fā)生了戲劇性的轉(zhuǎn)折。帕博及其合作的50位科學(xué)家一起在《科學(xué)》上揭示了，今天除非洲以外的所有人都帶有尼安德特人的遺傳密碼，這種古老的人類從未消失！
酷愛(ài)在阿爾卑斯山滑雪的帕博曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，比那周圍陡峭的雪景更為壯觀的，是他們描述尼安德特人DNA序列的論文。那是生命的天書。
如果把古DNA研究領(lǐng)域比作阿爾卑斯群山，那么在后來(lái)者眼里，帕博無(wú)疑是在這個(gè)年代登頂勃朗峰的人。
對(duì)待科研，他寸步不讓
1987年，擴(kuò)增特定DNA片段的聚合酶連鎖反應(yīng)（PCR）技術(shù)興起，這使得擴(kuò)增古代材料中微量DNA成為可能，但這項(xiàng)技術(shù)對(duì)研究人員挑戰(zhàn)巨大。老舊樣本的保存條件不利，含有可獲取的DNA非常有限，甚至完全沒(méi)有，即便通過(guò)PCR也很難做到。因此，從科學(xué)的角度，系統(tǒng)建立可靠的DNA擴(kuò)增流程非常重要。
但帕博很快意識(shí)到，現(xiàn)代外源DNA污染實(shí)驗(yàn)是個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。它甚至造成了古DNA研究領(lǐng)域此后長(zhǎng)達(dá)十幾年的低谷期。
所謂外源DNA污染，指的是任何接觸過(guò)古代標(biāo)本的人、檢測(cè)儀器甚至是環(huán)境中的DNA片段都可能進(jìn)入樣本，并被當(dāng)成是殘存的古DNA，從而毀掉整個(gè)實(shí)驗(yàn)。
1990年，來(lái)到慕尼黑大學(xué)開(kāi)始獨(dú)立科研生涯的帕博做的第一件事，就是“為人類歷史研究注入新的嚴(yán)謹(jǐn)風(fēng)貌”。
他用近乎瘋狂的偏執(zhí)，建起了世界上第一個(gè)古DNA研究的潔凈室，他為實(shí)驗(yàn)制定“可靠性準(zhǔn)則”，以及一系列工作鐵律。那些步驟要求看上去就像充滿神圣感的儀式內(nèi)容，不容絲毫褻瀆。
團(tuán)隊(duì)盡力做到一絲不茍，帕博依舊夜不能寐地?fù)?dān)心污染問(wèn)題，即便如此虔誠(chéng)，他們?nèi)耘f一次又一次無(wú)功而返。
然而，就在帕博團(tuán)隊(duì)煞費(fèi)苦心地開(kāi)發(fā)方法進(jìn)行檢測(cè)和消除污染時(shí)，他發(fā)現(xiàn)，《自然》《科學(xué)》卻發(fā)表了一系列華而不實(shí)的論文，爭(zhēng)相尋找超級(jí)古老DNA，這在當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件下簡(jiǎn)直是天方夜譚。團(tuán)隊(duì)千辛萬(wàn)苦得到的那點(diǎn)可憐的數(shù)萬(wàn)年之久的DNA序列，在那些文章面前不值一提。
他不止一次地看到，科學(xué)的進(jìn)步是一個(gè)痛苦的過(guò)程，“說(shuō)服你最親密的伙伴以及全世界的大部分人好好考慮新的想法需要很長(zhǎng)的時(shí)間”。
作為帕博的學(xué)生，堅(jiān)持以事實(shí)為導(dǎo)向的嚴(yán)苛作風(fēng)，對(duì)中科院古脊椎所古DNA實(shí)驗(yàn)室主任付巧妹確立科研態(tài)度，也產(chǎn)生了重要影響。
她說(shuō)：“每當(dāng)?shù)玫揭粋€(gè)可能改變之前認(rèn)識(shí)的結(jié)果時(shí)，我的第一反應(yīng)經(jīng)常都是‘我是不是犯了什么錯(cuò)誤’，擔(dān)心樣本有污染或者分析方法有錯(cuò)，接著就是不停地自我找碴和論證。所有找碴的辦法都試過(guò)了，確信無(wú)疑后，我才能高興地放松下來(lái)。”
科學(xué)發(fā)展的反復(fù)無(wú)常
20世紀(jì)90年代末，隨著帕博團(tuán)隊(duì)成功提取并測(cè)序尼安德特人的線粒體DNA，“線粒體夏娃”的假說(shuō)得到了證實(shí)，支持所有現(xiàn)代人都是從非洲走出的智人進(jìn)化而來(lái)，而不是多地起源?？蓪?shí)際上，關(guān)于人類起源模式的對(duì)峙并未減弱，因?yàn)檫@個(gè)證據(jù)并不完整。
線粒體DNA的局限在于，它只能通過(guò)母系遺傳，要找到現(xiàn)代人類與尼安德特人的準(zhǔn)確關(guān)系，必須依靠核DNA?？墒?，在提取物中，核DNA的數(shù)量只有線粒體DNA數(shù)量的1/1000~1/100，除非擴(kuò)增技術(shù)出現(xiàn)巨大進(jìn)展。
在這之前，帕博團(tuán)隊(duì)只能一邊努力改進(jìn)提取技術(shù)，一邊祈禱實(shí)驗(yàn)室成員能活得足夠長(zhǎng)。
2000年初，“第二代測(cè)序法”誕生，它被寄希望于從根本上改變古DNA以及其他許多生物學(xué)研究。帕博于是決定在他一手創(chuàng)建的德國(guó)馬普學(xué)會(huì)演化人類學(xué)研究所，正式啟動(dòng)尼安德特人基因組計(jì)劃。
可這個(gè)計(jì)劃很快便遇到了瓶頸，當(dāng)時(shí)的二代測(cè)序法盡管使獲得DNA序列的效率得到提高，但仍需要基于足夠多的骨骼樣本。
如何從當(dāng)年的東歐國(guó)家取得珍貴的標(biāo)本，是一場(chǎng)科學(xué)以外的較量，但對(duì)帕博來(lái)說(shuō)，他甚至不清楚對(duì)手究竟是誰(shuí)。最令人失望的是，他傾盡人脈以及所有的斡旋能力，得到的骨頭根本無(wú)法支撐他完成測(cè)序工作。
那一刻，所有的努力化為烏有。除了等待下一次技術(shù)的重大革新以外，他們已經(jīng)無(wú)計(jì)可施了。但也只有帕博相信，那還不是他們的極限。
他想起了年輕時(shí)曾在瑞典接受過(guò)的軍事訓(xùn)練，包括戰(zhàn)犯審訊訓(xùn)練，其中一個(gè)手段就是一遍又一遍重復(fù)詢問(wèn)同一個(gè)問(wèn)題。他用這種近乎“殘忍”的方式，逼迫自己的團(tuán)隊(duì)，提取和擴(kuò)增技術(shù)無(wú)法突破，唯一的辦法就是如何減少實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的DNA損失。最終，他們找出并改進(jìn)了造成DNA損失的步驟，而這是實(shí)實(shí)在在逆轉(zhuǎn)乾坤的進(jìn)步。
但好景不長(zhǎng)，讓帕博再次陷入絕望的，是他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果受到了來(lái)自外源DNA污染的質(zhì)疑……
這不僅有來(lái)自人類本身探索未知的局限，還如帕博所揭示的，“科學(xué)研究是一項(xiàng)社會(huì)工作，其中位高權(quán)重的人和具有影響力的學(xué)者所主張的教條，經(jīng)常決定了科學(xué)的‘常識(shí)’”，這會(huì)阻礙更多科學(xué)家客觀地、不偏不倚地追求真理。
但與此同時(shí)，這一過(guò)程也讓人看到到，唯有包容、開(kāi)放、合作的心態(tài)，才能在科學(xué)研究的危機(jī)籠罩之時(shí)，將團(tuán)隊(duì)凝結(jié)成沖破陰霾的最終力量。
參考書目：斯萬(wàn)特·帕博《尼安德特人》
標(biāo)簽： 諾貝爾獎(jiǎng) 斯萬(wàn)特·帕博
