今天你是開心還是憂郁、學(xué)習(xí)還是睡覺，所有狀態(tài)和行為的思考執(zhí)行的背后都是由大腦控制。
作為神經(jīng)系統(tǒng)的最高指揮中心，大腦神秘而復(fù)雜，調(diào)控著我們的感知、運動、語言、情感和認知等所有高級神經(jīng)活動。
它究竟是如何發(fā)育組裝、又是如何運行發(fā)揮“控制力”的？
【資料圖】
“哺乳動物大腦發(fā)育形成是一個復(fù)雜精細的過程，受到嚴密調(diào)控。研究大腦發(fā)育形成及其調(diào)控機制，不僅對深入理解大腦結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要，也為診斷治療相關(guān)神經(jīng)疾病提供思路和方向。”清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授時松海告訴《中國科學(xué)報》。
經(jīng)過長期的潛心鉆研，時松海團隊首次揭示了cPcdh家族成員在大腦神經(jīng)細胞中的規(guī)律性表達，并解析了其在大腦的精細結(jié)構(gòu)和功能組織中的“決定性”作用，為理解復(fù)雜大腦在單細胞水平的精準結(jié)構(gòu)和功能組織提供了全新的分子機制。相關(guān)研究成果于12月8日在《自然》雜志發(fā)表。
錯綜復(fù)雜又如何井然有序
大腦復(fù)雜，在于其“成員結(jié)構(gòu)”龐大，包含著數(shù)量巨大、種類繁多的神經(jīng)細胞，但同時它們非常有秩序，能夠精準找到“最親的伴”，連接成網(wǎng)，合力支配復(fù)雜行為。
發(fā)育過程也是復(fù)雜的。大腦主要需要經(jīng)過神經(jīng)干細胞增殖分化、神經(jīng)細胞產(chǎn)生、遷移和成熟，以及神經(jīng)連接形成、修剪等一系列過程，最終形成一個高度組織化的功能性網(wǎng)絡(luò)。
作為神經(jīng)科學(xué)家，時松海最關(guān)心的問題之一是，復(fù)雜多樣神經(jīng)細胞是如何實現(xiàn)有序空間排布和精準網(wǎng)絡(luò)組裝的？找到這個答案，或許能更快幫助自閉癥、唐氏綜合癥、情感障礙、精神分裂癥等患者找到治愈“開關(guān)”。
已有研究表明，神經(jīng)細胞的有序排布和精準連接依賴于它們之間的相互識別和作用，且主要由細胞表面分子所介導(dǎo)。其中，在上世紀70年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一類經(jīng)典的細胞表面粘附分子，名為鈣粘蛋白，被稱為細胞間的“膠水”，它能有效調(diào)控細胞間的相互作用。
時松海介紹，在鈣粘蛋白家族中，最大的亞類是集簇性原鈣粘蛋白（cPCDH），其主要表達在脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中。通過在小腦、視網(wǎng)膜和嗅球等神經(jīng)組織的研究，人們認識到哺乳動物cPCDH家族通常包括50-60個成員，并串聯(lián)分布在同一個染色體上，有著非常獨特的性質(zhì)。
一方面，cPCDH家族成員可以通過隨機選擇和多重組合的表達方式，形成數(shù)量巨大的細胞表面分子組合，與大腦神經(jīng)元的數(shù)量幾乎同一量級，從而原則上可使每個神經(jīng)細胞表面都有一個特異的cPCDH分子標簽，類似神經(jīng)細胞“身份證”，用以區(qū)分和識別；另一方面，只有相同cPCDH家族成員之間才能配對實現(xiàn)相互作用，確保精準識別和功能發(fā)揮。
cPCDH在大腦神經(jīng)細胞中的表達模式是怎樣的、是否介導(dǎo)神經(jīng)細胞的精準識別，進而在單細胞水平調(diào)控神經(jīng)細胞空間排布和網(wǎng)絡(luò)連接，仍不清楚。
發(fā)揮決定性作用的“規(guī)律”
在單細胞水平上解析集簇性原鈣粘蛋白的表達模式非常難，因為其家族成員猶如“多一母多胞”，眾多且又高度相似。
首先必須要解決“認不清”的問題，經(jīng)過多年探索嘗試，時松海團隊成功建立起了一套在活體單細胞水平上，結(jié)合神經(jīng)細胞發(fā)育譜系熒光標記示蹤和單細胞基因表達深度測序的方法體系，該方法可定量分析cPcdh家族成員在特定單個神經(jīng)細胞中的表達。
借助先進的遺傳學(xué)、全腦三維重構(gòu)和多通道電生理記錄等技術(shù)手段，科研人員發(fā)現(xiàn)了與過去截然不同的現(xiàn)象。
“之前的研究發(fā)現(xiàn)cPcdh家族成員的表達是隨機組合的。出人意料的是，我們發(fā)現(xiàn)，cPcdh家族成員在大腦興奮性神經(jīng)細胞中的表達組合并不是隨機的，而是具有規(guī)律性，它們與神經(jīng)細胞發(fā)育譜系起源以及空間分布位置緊密關(guān)聯(lián)。”時松海告訴《中國科學(xué)報》。
更為重要的是，這一規(guī)律性表達調(diào)控了神經(jīng)細胞的精細空間分布和網(wǎng)絡(luò)連接。
為了充分了解cPcdh的功能，科研人員開展了一系列實驗發(fā)現(xiàn)，去除cPcdh后，導(dǎo)致譜系相關(guān)興奮性神經(jīng)細胞空間水平分布更聚集，神經(jīng)連接幾率更高；過度表達單一cPcdh家族成員，則導(dǎo)致譜系相關(guān)興奮性神經(jīng)細胞空間水平分布更分散，神經(jīng)連接幾率更低。
這確認了cPcdh在神經(jīng)細胞的精細空間分布和神經(jīng)連接形成中的“決定性”作用。
通力合作探秘“腦疾病”
這一系列研究首次揭示了cPcdh家族成員在大腦神經(jīng)細胞中的規(guī)律性表達，并決定了神經(jīng)細胞的精細空間分布和神經(jīng)連接形成，即大腦的精細結(jié)構(gòu)和功能組織。
“這項研究為理解復(fù)雜大腦在單細胞水平的精準結(jié)構(gòu)和功能組織提供了全新的分子機制。”時松海表示，神經(jīng)細胞是大腦的基本組成，只有在單細胞水平理解大腦神經(jīng)細胞的空間分布和神經(jīng)連接規(guī)律，才能真正理解大腦這一極其復(fù)雜重要的腦器官的結(jié)構(gòu)本質(zhì)和工作原理，這也是我國腦計劃的一個核心目標，
在時松海看來，新型技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用對前沿研究極為重要，選擇切合研究目的的技術(shù)方法也很關(guān)鍵。最初，為解析單個神經(jīng)細胞，他們投入了大量的時間和精力，結(jié)果只能檢測到少量的cPcdh家族成員，未能達到實驗?zāi)康?。通過與上海交通大學(xué)吳強教授、清華大學(xué)史航教授課題組的通力合作下，最終建立起了一套可靠的技術(shù)方法，打開了局面。
“做研究，需要團隊的整體協(xié)作，以及跨單位之間的通力合作?？蒲械倪^程就是一個不斷探索和協(xié)同的過程，以求解決重大科學(xué)問題。”時松海說。
研究仍在繼續(xù)。時松海說，諸多研究發(fā)現(xiàn)cPcdh的表達異常與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病緊密相關(guān)，比如自閉癥、唐氏綜合癥、情感障礙、精神分裂癥等。未來系統(tǒng)定量解析cPcdh家族成員在不同腦疾病相關(guān)組織中表達模式以及其對功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組裝和運行的影響，將為理解這些腦疾病的致病機理提供新的認知，也為診斷治療提供新的思路和靶點。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05495-2
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